X-连锁肾上腺脑白质营养不良（ALD）——身体慢慢地”退步“

  疾病诊断

  目前，X-连锁肾上腺脑白质营养不良（X-linked adrenoleukodystrophy，ALD）的诊断方式主要有以下几种^{[1、3、7]。}

  一、影像学检查

  所有已经确诊为ALD患者，包括有临床表现的女性杂合子，都应该完善头颅MRI检查以确定颅内是否有病变。对于还没有出现临床表现的3至12岁的男性患者，前期应该每6个月进行1次头部MRI检查，以后改为每年1次，直到45岁为止。脑型ALD患者一般头颅MRI异常早于临床症状，而有临床症状者头颅MRI具有特征性改变，双侧脑白质对称性T1W低信号、T2W高信号，病变常常首先开始于双侧枕叶，逐渐向前向上发展，早期就累及胼胝体压部，增强扫描见病灶边缘有强化，具有“蝴蝶样”外观，偶尔有单侧的，尤其是由于脑部外伤导致的脑型ALD，ALD的不同阶段在头部MRI上表现不同，可借此作为治疗转归和判断预后的指标。

图1 ALD患者头颅MRI 

提示双侧顶、枕叶、右侧额叶、双侧侧脑室后角周围、胼胝体顶部、基底节区、大脑脚及脑干多发对称性片状长T₂信号^[8]

  二、极长链脂肪酸（VLCFA）测定

  VLCFA增高是诊断疾病的主要生化指标，见于几乎所有男性患者及85％的女性携带者。VLCFA 升高水平与病情的严重程度无关。检测羊膜细胞和绒毛膜细胞中VLCFA，可用于产前诊断；需要注意，10％-15％的女性杂合子携带者的VLCFA水平并不高，所以基因检测是女性杂合子诊断的金标准。

  三、ABCD1基因突变的检测

  研究表明，ALD患者ABCD1基因均有突变。在ALD家族表型分析和产前诊断，确定女性携带者和男性患者时，ABCD1基因突变分析是必不可少的检测手段，基因诊断能为无症状型和女性杂合子携带者提供可靠的遗传咨询。

图2 ABCD1基因的序列分析 A 正常对照ABCD1基因部分序列图；B ALD患者ABCD1基因部分序列图^[9]

  四、产期诊断

  ALD是一种单基因遗传病，受父母传递的突变等位基因的影响是可以准确地预测的，所以对于有ALD患者的家族产前应进行遗传咨询。产前检查最好通过基因分析，但对于尚未建立ABCD1基因突变的地方也可以采用生化方法进行检查。基因检测可以通过绒毛膜在孕11-13周时或羊膜穿刺取样在孕15-18周时进行。

  五、新生儿筛查

  并不是所有的国家都会对ALD的家庭进行扩展的早期诊断及筛查，更可悲的是，在没有家族史的情况下，难以将患者早期较弱的症状与ABCD1基因突变进行关联，因此许多患者发现时相对较晚且治疗比较困难。因此，ALD新生儿筛查的发展是一个重大的进步，这样可以保证患者的及时诊断和监测。在疾病早期造血干细胞移植是唯一有效的治疗手段，因为炎症性脑病进展期一般为12-18个月，此外，亚临床肾上腺功能不全的患者早期监测和使用激素替代疗法可避免肾上腺危象危及生命的事件发生。

  动物模型

  动物模型可以模拟疾病的发展、诊断以及类似于人类的治疗。在药物的开发中：就药物效率、安全性、毒理学研究等基本药代动力学参数而言，动物模型被认为是最重要的体内模型。自X-连锁肾上腺脑白质营养不良致病基因确定以来，多种相关动物模型开始建立，其中小鼠模型包括：Cnp^tm1(cre)Kan、Abcd1^tm1Kds、Abcd1^tm1Kan、Abcd1^tm1Ym、Acsbg1^tm1Mld、Gt(ROSA)26Sor^{tm2.1(CAG-ELOVL1)Geno}等^[10]。

图3 12个月大时的野生型和CNP缺陷小鼠，受影响严重的突变体（底部）有后肢损伤和一个驼背^[11]

  治疗方式

  目前该病无有效的治疗方法。对于ALD患者应早诊断，并积极干预，采用综合治疗的方法，以提高患者的生活质量，延长患者生命，目前主要有以下几种方式延缓疾病的发展^[1、3、7]：

  一、饮食治疗

  包括限制VLCFA饮食，补充Lorenzo油（三油酸甘油脂和三芥酸甘油脂按4：1的混合物）。油酸和芥子酸是单非饱和脂肪酸，可和饱和脂肪酸被同一酶所催化，故加入过量单非饱和脂肪酸可以抑制VLCFA的生成。尽管Lorenzo油能使血中VLCFA恢复正常，但临床却未见神经系统症状的改善。故认为该方法对ALD的疗效尚难肯定。

  二、异基因造血干细胞移植（HSCT）

  异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietie stem celltransplantation，HSCT）是唯一能够阻止ALD病情进展，改善疾病预后的治疗方法，主要是对儿童脑型治疗有效，可使神经系统症状稳定，偶尔会有改善，因此早期移植才有效。HSCT治疗ALD是通过细胞胞饮转运酶、细胞间接触转运酶以及定植于器官/组织的细胞替代作用。虽然HSCT对ALD治疗有效，但因为治疗的时间窗较短，且目前我国的ALD的新生儿筛查及产前诊断尚未普及，导致很多儿童确诊时已丧失手术时机，因此早期诊断是关键。

  三、激素替代治疗

  对已有肾上腺功能受损的ALD患者必须进行糖皮质激素替代治疗。初诊时肾上腺功能正常的患者，应每年监测肾上腺功能。糖皮质激素替代的要求与其他类型原发性肾上腺功能不全相同，多数患者不需要盐皮质激素替代。如果在适量糖皮质激素替代的前提下仍存在高钾低钠、体位性低血压，则需用盐皮质激素。总体来说，肾上腺替代治疗不能改变神经系统损害的进展。男性患者如果有性腺功能低下，血清睾酮水平降低，应当用睾酮治疗。

  四、药物治疗

  洛伐他汀（Lovastatin）是一种3-HMG-CoA合成酶抑制剂，能够阻止星形细胞、小神经胶质细胞以及巨噬细胞释放炎性介质，加强VLCFA的β-氧化作用，可使ALD患者皮肤成纤维细胞中的VLCFA水平降为正常。4-苯基丁酸盐（4-phenyl-butyrate）能使小鼠脑中VLCFA水平降为正常，其机制可能是通过ALD相关蛋白基因的上调引起ALD相关蛋白的超表达。这两种药物的临床疗效尚在观察之中。

  五、对症支持及康复治疗

  对于出现癫痫、肢体活动障碍等症状的患者，可给予对症治疗。对存在的运动功能异常进行康复治疗。

  六、基因治疗

  基因治疗虽有望治愈，但目前尚在临床探索，目前有以下几款基因治疗药物正在研发：

  七、Lenti-D（NCT01896102）：该疗法是由bluebird bio公司支持开展的，主要针对儿童脑型肾上腺脑白质营养不良症（CALD）。Lenti-D是一种治疗儿童脑型肾上腺脑白质营养不良症的一次性基因疗法。Lenti-D是第一个将患者造血干细胞在体外进行ABCD1基因转变之后再送回患者体内发挥作用的疗法。目前该试验已经进行到第三期，更多细节有待披露。

   八、MIN-102（NCT04528706）：该疗法是由Minoryx制药公司支持开展的，主要针对AMN型和CALD型。MIN-102（Leriglitazone）被证实能够有效地提升共济蛋白水平，发挥神经保护和抗氧化作用，能够改善线粒体功能减少小胶质细胞活化，同时能够减少CALD早期阶段所发生的神经炎症，对髓鞘也有再生作用。目前该试验已经进行到第二期，更多细节有待披露^[12]。