腓骨肌萎缩症（CMT）——纤细的“鹤腿”

  疾病概述

  很多人都想拥有一双又细又长的腿，他们节食、跑步，不断地尝试各种方法，却一次又一次地无功而返。然而，大概在每10000人中就有4个人，他们不用减肥，小腿却会自己悄悄“瘦”下来，像鹤腿一样，他们就是“腓骨肌萎缩症”患者。

图1.图源来自网络

  腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth，CMT）病是一组由不同致病基因引起的临床表型基本相似的遗传性周围神经病，不同人群中CMT的发病率略有不同，约在17/10000～40/100000之间。自法国医师Charcot、Marie和英国医师Tooth于1886年首先报道腓骨肌萎缩症后，以他们姓氏Charcot-Marie-Tooth命名腓骨肌萎缩症，并将之归为周围神经病。大多数类型腓骨肌萎缩症会同时累及运动和感觉神经元，因此Dyck和Lambert于1968年提出新的名称遗传性运动感觉神经病（hereditary motor and sensory neuropathy，HMSN）命名腓骨肌萎缩症^[1]。

图2.图源来自腾讯医典

  基因分型

  CMT的遗传方式以常染色体显性遗传最多见，见于大部分CMT1和CMT2家系患者，其次为X连锁显性遗传；常染色体隐性遗传较少见，而散发病例并不少见。根据神经电生理、病理特点，CMT可分为脱髓鞘型（CMT1型）、轴索型（CMT2型）和中间型（ICMT型）^[2]。近年来发现一些脱髓鞘与轴突变性共存的中间型常染色体显性遗传CMT（DI-CMT），依据CMT的遗传位点和疾病基因可将CMT分为CMT1、CMT2、CMT4、CMTX和DI-CMT5类（见表1）^[3]。

表1.CMT基因型及疾病基因一览表^[3]

  发病机制

  外周祌经系统由神经元细胞、施旺细胞和成纤维细胞组成。施旺细胞和神经元细胞能够相互交换分子信号来调节周围神经的生存和分化，在CMT患者中，这些细胞间的信号可能被扰乱。

  髓鞘是包裹在有鞘神经纤维轴突上的管状外膜，由施旺细胞质膜卷折形成，主要起到支持轴突、绝缘和帮助神经细胞更快地进行信号传导的作用，当出现显著的施旺细胞病变导致髓鞘脱失时，神经传导速度减慢。施旺细胞是由基膜环绕的，而基膜中的细胞外基质（ECM）分子和他们的受体对施旺细胞的功能起到了重要的调节作用，ECM分子不但提供支持作用，还能触发细胞内的信号转导过程，例如调节施旺细胞包裹轴突这一过程的发生。ECM信号通路主要包括，胶原蛋白、层黏连蛋白、整合素、糖蛋白等，这些蛋白可以激活下游的受体包括FAK，小RhoGTP酶，ILK以及PI3K/Aktp信号通路。于此同时，由于施旺细胞起到了支持和帮助轴突生长的作用，施旺细胞脱髓鞘也可以引起轴突结构和生长的异常，这种情况下会同时导致髓鞘和轴突受损。

  轴突变性主要由三种机制导致：轴突运输功能损伤，线粒体功能障碍以及钙离子的轴浆内流增加。轴突变性是一种长度依赖性病变，神经纤维越长，维持长距离轴浆运输所需线粒体及其所产生的能量越多，因此CMT2首先影响四肢远端神经纤维，并逐步导致其所支配的肌肉发生萎缩。现有的研究通常认为CMT的发生与轴突运输、线粒体功能、囊泡周期循环、细胞骨架的稳定性、离子通道释放功能的异常相关^[4]。

图3.轴突运输^[4]

  临床表现

  CMT患者多在10岁前发病，少数患者在成年发病，病程进展缓慢。CMT的临床表现具有一些相似之处，常表现为进行性对称性肢体远端肌无力和肌萎缩，部分患者可伴远端感觉减退或缺失、骨骼畸形、腱反射减弱或缺失。肌萎缩常由下肢开始逐渐发展到上肢，大腿下1/3以下肌肉无力和萎缩，形成“鹤腿”或倒置酒瓶样畸形，行走和跑步困难，跨阈步态。

图4.腓骨肌萎缩症患者骨骼畸^[6]

  手部骨间肌和大小鱼际肌无力和萎缩，出现爪形手或猿手畸形，肌萎缩一般不超过肘关节以上，手不能做出精细的动作；四肢近端肌肉萎缩较为少见，仅出现在一些症状较重的患者中；下肢比上肢更易出现末梢型感觉障碍，通常痛温觉和振动觉均减退，位置觉较少受损，也是先累及足部，再向小腿延伸，然后累及手部，腱反射减弱或缺失，可伴自主神经功能障碍和营养障碍。CMT常伴弓形足、脊柱侧弯等骨骼畸形，少数患者可先出现扁平足，然后转变为弓形足。晚期发病的CMT患者往往无足部骨骼畸形。其他常见的症状和体征包括肌肉痛性痉挛、双足发冷、发绀和过度角质化等，发病极早的病例可导致肌张力低下，运动发育迟缓，踮脚走路。

图5.腓骨肌萎缩症患者常见临床表现^[7]

  除上述CMT共同的临床特征外，一些类型CMT可出现特有的神经受累症状。如CMT1D可出现脑神经受损，CMT1X可出现中枢神经受损，CMT2A可出现视神经萎缩，CMT2C可出现声带麻痹及呼吸受累，CMT2D上肢受累严重，CMT2J可出现Adie’s瞳孔，CMT4B2可出现早发性青光眼，CMT4C可出现重度脊柱侧弯，CMT4F感觉缺失明显，HMNSR可出现听力丧失，DI-CMTB可出现神经痛。但不是所有该型CMT患者均有这些特征症状。在同一CMT家系中，不同个体出现的临床症状轻重有所不一，有的个体出现典型的CMT症状，而有的个体仅有轻微症状，甚至有的携带致病基因个体无症状^[5]。