早发型帕金森病（EOPD）——常见病中的罕见病

  疾病诊断

  (一)血清学检查

  血清铜、血清铜蓝蛋白等检查有助于与肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)鉴别诊断。

  (二)电生理检查

  肌电图震颤检测有助于震颤频率、振幅、类型的分析与评估。

  (三)嗅觉评估

  Sniffin's Sticks测试等有助于嗅觉功能评估。

  (四)神经影像学检查

  结构性颅脑CT和MRI常规序列检查在EOPD患者中无特征性改变，但是对于EOPD与HLD、脊髓小脑性共济失调(SCA)、亨廷顿病(HD)、脑组织铁沉积神经变性病(NBIA)等的鉴别诊断具有一定价值。

  (五)心脏间碘苄胍闪烁显像

  心脏间碘苄胍闪烁显像可显示心脏去交感神经支配，有助于临床诊断，但是在EOPD中的提示作用可能不如iPD。

  (六)临床评分量表

  量表评估有助于了解EOPD患者的临床症状及其严重程度。国际运动障碍学会帕金森病综合评定量表(MDS-UPDRS)、Hoehn-Yahr分期量表等可以评估患者的运动症状、运动并发症及病情严重程度等；非运动症状评定量表(NMSS)、简易精神状态评价量表(MMSE)、蒙特利尔认知量表(MoCA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)等可评估患者的非运动症状；可根据情况选用某一类专门的评分量表对某一特定方面进行详细评估。

表2.2015 MDS-PD诊断新标准^[9]

  (七)基因检测

  基因检测可以明确病因，协助诊断与鉴别诊断。在进行基因检测之前需要进行遗传咨询，根据有无家族史、发病年龄、临床表型等进行个体化基因检测^[6]。

图8.4例散发parkin基因位点突变点图^[9]

  动物模型

  近年来，人们对帕金森病的神经生物学机制、遗传及环境因素有了更加深入的了解，但帕金森病的新药研发之路还是困难重重，可用的生物标志物、良好的药物靶点及遗传基础等因素的探索缺乏均给药物研发带来了阻碍。因此，合适的疾病小鼠模型是推动PD机制研究和新药开发不可或缺的工具。PD的动物模型主要有两种模型构成：神经毒素模型和基因编辑模型，也有少部分文献选用神经毒素与基因编辑复合模型，其中神经毒素模型应用最为广泛^[10]。

图9.不同类型PD模型的选择数量和趋势^[10]

（1）神经毒素模型^[11]

  在神经毒素模型中，最常使用神经毒素的是6-OHDA和MPTP，神经毒素模型造模手段多为全身性注射神经毒素或脑内注射神经毒素，不同的神经毒素模型，所能模拟的PD病理特征各有不同。

（2）基因编辑模型^[12]

  遗传学在PD发病机制中也发挥着重要作用。通过对家族性PD和特发性PD的分析确定了PD存在以下致病基因：SNCA（表α-Synuclein应为SNCA）、Parkin、DJ-1、PINK1和LRRK2。

表3.PD存在以下致病基因

  治疗方式

  在治疗方面，由于患者年轻，病程较长，容易伴随情绪障碍，故推荐药物、心理、康复等多方面综合治疗和管理^[12]。

  (一)抗PD药物治疗

  1.左旋多巴制剂：如多巴丝肼、卡左双多巴控释片、左旋多巴/卡比多巴肠内凝胶等。EOPD患者对左旋多巴制剂的反应良好，左旋多巴制剂可显著改善运动症状，但相对容易出现运动并发症。

  2.非麦角类DR激动剂：如吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼罗、罗替高汀等，可作为不伴智能减退的EOPD患者的单药治疗药物，非麦角类DR激动剂可有效控制EOPD患者的症状，更适用于病程初期的EOPD患者，但患者较易出现与非麦角类DR激动剂相关的发作性睡眠及冲动控制障碍。

  3.MAO-B抑制剂：如司来吉兰和雷沙吉兰，亦可作为不伴智能减退的EOPD患者的单药治疗药物；也可作为左旋多巴制剂的联合药物，特别是对于症状波动的EOPD患者。

  4.COMT抑制剂：如恩他卡朋、恩他卡朋双多巴等，恩他卡朋可与多巴丝肼等左旋多巴制剂联合用药，可提高左旋多巴的生物利用度，延长左旋多巴的临床疗效，改善EOPD患者的运动症状。

  5.抗胆碱能药物：如苯海索，对EOPD患者的静止性震颤有效，无静止性震颤的EOPD患者不予推荐；长期服用可导致认知功能损害。

  6.金刚烷胺：对运动迟缓、肌强直有一定作用，对改善异动症有一定帮助。

  以上药物对于青少年期患者应慎用，儿童期患者不推荐使用。

  (二)其他对症治疗药物

  1.肌张力障碍的治疗：EOPD 可伴有肌张力障碍，可选用苯海索、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、丙戊酸、巴氯芬、乙哌立松等药物，也可应用肉毒毒素注射治疗。

  2.抑郁焦虑的治疗：可应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selectiveserotonin reuptake inhibitors，SSRIs)治疗，也可应用DR激动剂如普拉克索治疗。

  3.精神症状的治疗：除抗PD药物的调整或停用外，可选用氯氮平或喹硫平进行治疗，前者的作用稍强于后者，但氯氮平可导致粒细胞缺乏症，需监测血细胞计数。

  4.睡眠障碍的治疗：睡眠障碍主要有失眠、RBD、白日过度嗜睡(excessive daytime sleepiness，EDS)等，抗PD药物的合理使用有助于睡眠障碍的治疗，氯硝西泮有助于RBD的治疗。

  5.认知功能障碍的治疗：可应用胆碱酯酶抑制剂，如利伐斯明、多奈哌齐等。

  (三)靶向药物治疗

  部分EOPD是由基因突变所致，基因靶向药物治疗是EOPD精准治疗的方向。针对携带LRRK2、SNCA、GBA、Parkin等基因突变的患者，相关基因靶向药物目前尚处在临床试验阶段。

  (四)肉毒毒素治疗

  关于EOPD的肉毒毒素治疗目前仍没有针对性的研究，主要参照《中国肉毒毒素治疗应用专家共识》，须遵照个体化原则制定合理的治疗目标及合适的治疗方案。A型肉毒毒素可有效改善震颤(B级~C级推荐)、肌张力障碍(A级~C级推荐)、自主神经功能障碍(A级~C级推荐)等症状。由于目前尚无充足证据证明妊娠期患者应用肉毒毒素的安全性，因而不推荐对妊娠期和哺乳期患者使用。

  (五)脑深部电刺激术

  脑深部电刺激术(deep brain stimulation，DBS)是抗PD药物治疗的一种有效补充手段。EOPD患者若病程进展缓慢、运动并发症较严重，可适用于DBS治疗。参照《中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识》，对左旋多巴制剂反应良好的EOPD患者，若出现药物疗效减退、明显的运动并发症、不能耐受的药物不良反应，可选择DBS治疗。

  (六)重复经颅磁刺激

  重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一种无创性神经调控方法。关于EOPD的rTMS治疗目前没有针对性的研究，主要参照国际临床神经生理学联盟制订的《基于循证医学证据的rTMS临床应用指南》，需遵循个体化治疗原则制定合理的刺激方案。rTMS对运动症状及非运动症状有一定的改善作用。

  (七)运动锻炼与康复

  运动锻炼与康复如语言及吞咽功能训练、步态训练、姿势平衡训练等可以有助于EOPD患者运动症状和非运动症状的改善。另外，太极拳、瑜伽、舞蹈、水疗等日常运动也有助于EOPD患者运动症状和非运动症状的改善。

  (八)照料护理与心理疏导

  对EOPD患者应做好疾病宣教、心理疏导工作，鼓励其正常工作，多参加社交性活动，同时科学护理、注意防止误吸或跌倒等意外事件会具有积极的辅助治疗作用。

  (九)遗传咨询

  遗传咨询是通过患者及家属提供的相关疾病与家族信息，运用系统的遗传分析原则与方法，为患者提供疾病与遗传特征信息，以帮助患者正确理解和适应遗传对疾病的影响，从而做出合理科学的医疗决定的过程。遗传因素与EOPD的发生有关，特别是有家族史的EOPD患者可能携带与PD相关的基因突变，因此临床医师、患者及其家属应重视EOPD的临床遗传咨询，这对提高人口素质具有重要意义。