先天性肌无力综合征（CMS）——睁不开眼的“瞌睡”宝宝

  辅助检查^[1]

  1.血清学检查

  肌酸激酶正常或轻度升高；抗AChR抗体、抗MuSK抗体、抗AChE抗体等抗体均阴性，这是诊断CMS的必要条件。

  2.神经电生理检查

  RNS示波幅递减10%以上。一般情况下，低频（2~3Hz）RNS即可出现波幅递减，部分未受累的肌肉在静息状态下也可不出现波幅递减改变，但以10Hz频率长时间（5~10min）刺激骨骼肌仍可诱发出显著波幅递减现象。SFEMG示异常颤抖或阻滞。运动神经传导检测中单个神经刺激出现重复复合肌肉动作电位（CMAP）是慢通道综合征、终板AChE缺陷CMS的特征性表现，也可见于服用大剂量胆碱酯酶抑制剂患者。

图4.ColQ综合征可见R-CMAP波^[4]

注：A.刺激尺神经后，出现 CMAP 波；B.刺激面神经后，主峰呈双峰且出现CMAP波；

C.正常对照，刺激尺神经后，无CMAP波出现

  3.对胆碱酯酶抑制剂反应性

  可通过静脉注射依酚氯铵或肌内注射甲基硫酸新斯的明或口服胆碱酯酶抑制剂对照观察试验进行评估。对儿童来说，一般选择甲基硫酸新斯的明试验。对于仅有疲劳性肌无力而无眼睑下垂、球肌受累表现的患者，也可通过口服胆碱酯酶抑制剂对照观察试验进行评估。

  4.基因检测

  当怀疑一种特定的临床综合征时，进行Sanger测序可快速精确锁定致病基因的突变。同时，当锁定一种特定的致病基因时，推荐进行Sanger测序进行家系验证。当临床表现不典型时，可以选择高通量测序方法对多种可能相关的基因进行检测筛查。采用全外显子测序有可能发现未知的基因突变，但其致病性需要验证，强调临床和电生理资料对诊断是十分重要的^[5]。

  疾病诊断

  依据临床特征及辅助检查，可做出临床诊断，确诊需要进行基因检测。当临床研究指向某个/某些候选基因时（表2），对特定CMS的遗传诊断有很大帮助，可选择单基因测序或靶向捕获二代测序^[1]。

表2.先天性肌无力综合征基因诊断线索^[1]

注：CMAP：复合肌肉动作电位；RNS：重复神经电刺激；EPP：终板电位

CMAP：compound muscle action potential；RNS：repetitive electrical nerve stimulation；

EPP：end-plate potentia

  动物模型

  研究员构建了最常见的Dok7CM， Dok71124-1127dup以及Dok7 Y396F，Y406F小鼠，研究DOK7缺失C端区域如何导致神经肌肉突触结构和功能异常，发现与WT小鼠相比，DOK7CM小鼠出生时纯合小鼠数量极少，膈肌中突触分化前后突触数量降低，且突触不成熟；DOK7（2YF）成年鼠具生育能力，神经肌肉突触数量基本正常，但DOK7CM小鼠中MUSK活性降低（图5），推断MUSK活性降低导致Dok7CM的疾病^[6]。

图5.在 Dok7CM/CM小鼠中CRK向突触和MUSK DOK7复合物的募集受损^[6]

  治疗方式

  CMS的治疗药物主要有胆碱酯酶抑制剂、钾离子通道阻滞剂、AChR阻滞剂和β2受体激动剂，免疫抑制剂治疗无效。溴吡斯的明和3,4-DAP在数小时内发挥作用，而奎尼丁、氟西汀、麻黄碱和沙丁胺醇作用较慢，可能在数天、数周或数月内发挥作用^[2-3]。

  1.胆碱酯酶抑制剂

  溴吡斯的明，通过抑制AChE分解乙酰胆碱而发挥作用。溴吡斯的明是CMS的一线治疗药物，除了CHRNA1、CHRNB1、CHRND、CHRNE突变导致的慢通道CMS，以及COLQ、LAMB2、DOK7、MUSK、AGRN、LRP4、PLEC基因突变有关的CMS外，其他亚型的CMS均首选溴吡斯的明治疗，其中，慢通道CMS、COLQ、DOK7、LRP4、LAMB2亚型禁用溴吡斯的明。

  2.钾离子通道阻滞剂

  3,4-DAP阻断突触前膜快电压门控钾离子通道，延长突触前膜去极化，从而增加动作电位持续时间和乙酰胆碱释放。3,4-DAP是CMS的二线治疗药物，多作为溴吡斯的明的添加治疗，也在一些对胆碱酯酶抑制剂无反应如MUSK､PLEC突变中，可能有效。

  3.AChR阻滞剂

  氟西汀、奎尼丁在慢通道综合征中作为长效通道阻滞剂缩短AChR通道开放时间，阻止突触后膜去极化块的形成和受体在生理条件下的脱敏。由于奎尼丁更容易引起心脏传导障碍，干扰依赖细胞色素P450ⅡDA通路的药物，在实践中氟西汀更为常用。然而，由于氟西汀有产生自杀意念不良反应的危险，儿童和青少年，必须在精神科监测下使用，大剂量可延长QT间期。

  4.β2受体激动剂

  麻黄碱和沙丁胺醇对CMS的治疗作用机制不明。推测它们可稳定NMJ并降低AChR的分散。β2受体激动剂是COLQ、DOK7、MUSK、AGRN、LRP4突变的一线治疗药物，也在一些胆碱酯酶抑制剂治疗有效但剂量需求大的患者中作为添加治疗发挥作用，如原发性AChR缺陷、Rapsyn缺陷、糖基化缺陷CMS。

  5.其他治疗

  对症支持治疗：包括理疗、言语治疗；矫形器、步行器或轮椅；呼吸支持等。