遗传性血管性水肿（HAE）[1]——稀有而又危险的罕见病

  疾病概述

  有这么一种稀有的疾病，许多医生一生中也许都遇不到一次这类病患，例如遗传性血管性水肿（Hereditary Angioedema，HAE）。1888年Osler[1]医生首次描述HAE，它是一种常染色体显性遗传罕见病，以反复发作自限性组织水肿为特征，尤其在遭受轻微创伤、精神压力增大时更易发生，大部分患者都不清楚水肿发生的具体诱因。

  HAE在临床中较为罕见，且易误诊[2]。2018年5月国家卫健委等部门制定的《第一批罕见病目录疾病》中收录了HAE[3]。

 

图片1.来源于四川大学华西医院

 

  流行病学

  目前遗传性血管性水肿在全球患病率是十万分之一到五万分之一，按这个患病率来算，我国HAE患者大概在三万左右[4]，临床确诊的患者仅500多例，诊断率不足5%。全国知晓和能够诊断HAE的医生不超过100名，主要集中在京沪广等几个城市的三甲医院。

  由于是常染色体显性遗传性疾病，父母患有HAE的，其子女患病概率是50%。相关研究发现，家族性遗传占HAE病例的75%，25%则是由基因突变导致[5]。

  致病机理

  遗传性血管性水肿（HereditaryAngioedema，HAE）是以C1酯酶抑制物（C1-inhibitor，C1-INH）或FⅫ基因突变为分子遗传学基础、以反复发作的皮肤和（或）黏膜下等软组织水肿为主要表现的遗传性疾病[2]。随着分子遗传学领域的扩展，尤其是对C1酯酶抑制物（C1-INH）研究不断深入后，医学界才逐渐对HAE发病机制有了深入了解。

  HAE主要分为以下几个类型:

  1、C1-INH缺乏的遗传性血管性水肿，基因分子生物学机制为：C1-INH编码基因11号染色体q11-13.1突变，SERPING1单基因突变，导致C1-INH缺乏（I型，普通型）或功能缺陷（II型，变异性），根据人类基因突变数据库，截至2018年年中，C1-INH基因（SERPING1）区域已报告450多个不同的突变。

  2、FⅫ、纤溶酶原基因（PLG）突变，HAE-PLG患者以面部和舌体肿胀为多见。

  3、血管生成素1基因（ANGPTl）突变。

  4、致病基因不明的HAE。

  C1-INH是血浆中一种光谱丝氨酸蛋白酶抑制剂，是血浆中补体、纤溶、凝血和激肽形成几大系统的重要调节因子，主要在肝实质内合成。2002年Han等首先通过动物实验证明缓激肽（bradykinin，BK）为HAE病理生理学的主要介质，起主导作用。补体调节蛋白C1-INH的缺乏减少了对接触激肽系统激活的控制。当接触系统激活时，酶原因子FⅫ和血浆前激肽释放酶（PKK）相互切割，产生活性蛋白酶FⅫa和PKK。PKK切割高分子质量激肽原释放缓激肤。缓激肽与B2受体（BKB2）结合，释放一氧化氮（NO）、前列环素和内皮源性超极化因子，这些介质引起血管舒张、血管通透性增加和平滑肌收缩，进而导致液体外渗和血管水肿。[6]

  临床表现

  遗传性血管性水肿以急性、反复发作的皮下和（或）黏膜下组织水肿为特征，具有非凹陷性、自限性、局限性等特点，常见受累部位为面部、四肢、躯干、生殖道、上呼吸道和胃肠道。患者自身每次发作及患者之间表现出的症状均有较大差异，差异主要体现在发病年龄、频率、部位和严重程度等方面，可能与环境因素及基因突变类型有关，目前相关研究较少。[7]

  我国HAE患者平均发病年龄为21.25岁（范围：2-63岁），多数（75%）患者在10-30岁期间首次发作，仅有11.54%的患者<10岁发病，而德国患者中，约半数（51.2%）在＜10岁发病（图2）[8]。

 

图2.HAE患者发病年龄

 

  患者多10-30岁才首次发作，并非出生后即发病，可能会使医生因患者首发症状晚，而认为不是遗传病，从而使得诊断更加困难。20-30岁是人生学习与事业的关键时期，但频繁的水肿给患者生活造成困难，影响学业与事业。

  患者的症状因人而异，例如当患者进入青春期时，发作的频率可能会增加。在疾病发作之前，有些人会在受影响的区域感到刺痛。在肿胀开始之前，患者通常会有一种非凸起、不发痒的皮疹。如果不进行治疗，在一段时间内发作的肿胀通常会在24小时内增加，然后在接下来的48-72小时内逐渐消退。一次发作也可以从一个地方开始，然后再扩散到另一个地方，再变好。其中，喉头水肿是HAE众多症状中最危急的症状，一般进展迅速，会出现呼吸困难或窒息，致死率为11%-40%，也是该病患者死亡的主要原因。

 

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参考文献：

[1] Oslcr W. Hereditary angio-neurotic oedema[J] .Am J Mcd Sci,1970,95:362-367.

[2] 李春香.遗传性血管性水肿一家系六例报告[J].临床误诊误治,2017,30(03):23-25.

[3] 国家卫生健康委员会，科学技术部，工业和信息化部，国家药品监督管理局，国家中医药管理局.第一批罕见病目录，国卫医发（2018）10号.

[4] 李爽.遗传性血管性水肿患者新希望[N].健康时报,2023-02-28(015)

[5] 国家卫生健康委员会，罕见病诊疗与保障专家委员会办公室（北京协和医院）.罕见病诊疗指南（2019版本）.2019;38–189.

[6] 管志伟,李钦峰.遗传性血管性水肿防治进展[J].中国中西医结合皮肤性病学杂志,2021,20(04):424-426.

[7] 曹阳,刘爽,支玉香.遗传性血管性水肿发病机制研究进展[J].中国医学科学院学报,2020,42(05):686-690.

[8] Xu YY, et al. Eur J Dermatol. 2013 Jul-Aug;23(4):500-4.