ALS研究有新进展：发现了一个全新的致病基因—PCDHA9
3月11日，首都医科大学宣武医院神经内科王朝东教授和中科院遗传发育所许执恒研究员、四川大学华西医院徐严明教授、中山大学附属第一医院姚晓黎教授团队联合，在国际著名期刊《Nature Communications》在线发表题为“PCDHA9 as a candidate gene for amyotrophic lateral sclerosis”的研究论文（https://www.nature.com/articles/s41467-024-46333-5）。该研究首次在散发型肌萎缩侧索硬化症（渐冻症）患者中发现一个全新的肌萎缩侧索硬化症（ALS）致病基因—PCDHA9；通过小鼠动物模型证实PCDHA9致病点突变可以导致典型的渐冻症表型；对致病机制进行了深入解析。中科院遗传发育所钟杰和张丹博士、首都医科大学宣武医院王朝东教授、中山大学第一附属医院姚晓黎教授为共同第一作者；许执恒研究员、王朝东教授、徐严明教授为共同通讯作者。
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种常见的神经退行性疾病，其发病原因和机制仍未彻底阐明。我们通过全外显子和高深度靶向测序，在中国散发ALS队列中发现多名携带PCDHA9同一纯合变体（p.L700P）的患者。通过构建携带该同源点突变或基因缺失突变的Pcdhα9突变小鼠，发现其出现进行性脊髓运动丧失、肌肉萎缩和神经肌肉接头的结构/功能异常，导致瘫痪和早期死亡。进一步证明，Pcdhα9突变导致衰老脊髓中FAK和PYK2的异常激活，并显著降低运动神经元中NKA-α1的表达。同时，单核多组学分析揭示在衰老的突变小鼠中与细胞黏附、离子转运、突触组织和神经元存活有关的信号紊乱。该研究为本病尤其是散发型患者的遗传咨询提供了新的证据，也可能为未来的治疗提供全新的靶点。
该研究受国家自然科学基金面上项目（82171412）资助
通讯作者
王朝东：教授 主任医师 博士生导师
现任首都医科大学宣武医院神经内科遗传代谢专业主任、神经生物学研究室主任、国家老年疾病临床医学研究中心办公室主任。兼任国家重点研发计划项目“主动健康与老龄化科技应对”重点项目专家组成员、中华医学会神经病学分会神经遗传学组委员、中国妇幼保健协会儿童药食同源干预委员会常务委员、北京市医学会遗传学分会常务委员、北京市医学会帕金森病与运动障碍分会委员。长期从事神经遗传代谢疾病、帕金森病及运动障碍性疾病的临床诊疗及分子机制研究。主持国家科技部重点研发计划项目子课题1项、国家自然科学基金面上项目6项、省局级课题6项。在国内外专业杂志发表论文100余篇，其中Nature Communications, Brain，Autophagy, Oncogene, Cellular and Molecular Immunology, Communications Biology, Neurobiology of Aging等SCI收录杂志80余篇。获中华医学科技二等奖、中国医院科技创新奖三等奖、北京市科学技术一等奖、江西省科技进步三等奖各一项，获得国家发明专利1项，软件著作权6项。
许执恒：博士 研究员 博士生导师
中科院遗传发育所研究员，担任分子发育中心主任、分子发育生物学国家重点实验室副主任、中国神经科学学会神经发育与再生分会及儿童认知与脑功能障碍分会副主任。先后获得美国NIH的 Ruth L. Kirschstein National Research Service Award，中科院“百人计划”，基金委“杰青”和创新群体（首席），以及科技部863项目（首席）资助。主要从事多种疾病的发病机制研究。发表通信作者论文80余篇，包括Science、Cell Stem Cell、Nature Neuroscience、Immunity、Nature Metabolism、Nature Communications (4篇)、PNAS (2篇)、Cell Reports (5篇)、Cell Research (4篇)、J Cell Biology、Advanced Science、PLoS Biology、Blood、Hepatology、MCB（2篇）、JBC（6篇）、Cell Discovery（3篇）、Annual Review Virology等期刊。论文总影响因子 > 750，引用 > 7700次。成果入选“2017年度中国重大科学、技术和工程进展”；入围2017年度的“中国科学十大进展候选30项”。
徐严明：教授 主任医师 博士生导师
四川大学华西医院教授、主任医师、博士及硕士研究生导师。现为四川省中西医结合学会神经病学分会主任委员，中国康复医学会帕金森病专业委员会常委，中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组委员，中华医学会神经病学分会肌萎缩侧索硬化协作组委员（第一届）。擅长帕金森病、运动神经元病等神经变性疾病、神经遗传病、周围神经及肌肉疾病诊疗。国际知名杂志Human Mutation, JNNP等杂志审稿人。承担国家自然科学基金等研究项目十余项，发表论文100余篇，获教育部及中华医学科技奖一等奖各一项。
来源：首都医科大学宣武医院
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