Nature子刊：AI药物发现平台助力发现溶酶体贮积症的候选药物

  胱氨酸贮积症（Cystinosis），是一种罕见的溶酶体贮积症，由于CTNS基因突变，导致溶酶体膜上L-胱氨酸转运蛋白缺乏，胱氨酸在溶酶体内蓄积，引起眼、肾脏、神经、内分泌腺等多器官功能障碍。据统计，全世界每10万至20万新生儿中有1人患病。其中，肾病型胱氨酸贮积症是该疾病最常见和最严重的形式，在出生后的头几个月表现为肾脏疾病症状，通常在10岁前导致肾衰竭，但目前还没有可用的治疗方法。

  人工智能（AI）在药物发现中变得越来越重要。利用大数据、学习算法和强大计算机的进步，苏黎世大学的研究人员现在能够更好地了解这种严重的代谢性疾病——胱氨酸贮积症（Cystinosis）。

  2023年7月14日，苏黎世大学的研究人员与英矽智能（Insilico Medicine）合作揭示了肾病型胱氨酸贮积症背后的潜在细胞机制，利用英矽智能开发的人工智能药物靶点发现引擎PandaOmics确定了胱氨酸贮积症细胞内的致病通路、优先治疗靶点及候选药物。

  该研究以：Lysosomal cystine export regulates mTORC1 signaling to guide kidney epithelial cell fate specialization 为题发表在了 Nature Communications 期刊。

  该研究揭示了mTORC1与肾病型胱氨酸贮积症之间的因果关系，胱氨酸的贮积刺激mTORC1蛋白的激活，导致肾小管细胞分化和功能受损。

  由于肾病型胱氨酸贮积症患者通常需要肾脏移植来恢复肾功能，因此迫切需要更有效的治疗方法。利用PandaOmics药物发现平台，苏黎世大学的研究团队开始从现有药物中寻找可以重新用于该疾病治疗的药物。这包括对药物结构、靶标酶、潜在副作用和对受影响组织的疗效的分析。结果显示，一种早已获批使用老药雷帕霉素被认为是治疗胱氨酸贮积症的有希望的候选药物。

  雷帕霉素（Rapamycin），是一种大环内酯类化合物，是mTORC1的选择抑制剂。最早是从复活节岛土壤中的链霉菌中分离出来，被发现具有抗真菌作用，之后被发现具有免疫抑制功能。并于1999年被FDA批准上市作为免疫抑制剂用于减轻肾移植后的抗排异反应。近年来，雷帕霉素在抗肿瘤和改善神经退行性疾病中的作用被不断报道，此外，雷帕霉素还在不同实验动物（包括小鼠）上显示了延长寿命的惊人效果，在小鼠中，雷帕霉素还可以延缓几种年龄相关疾病（例如认知能力下降、自发性肿瘤以及心血管和免疫功能障碍等），因此被认为是目前最有前途的抗衰老药物候选之一。

  在细胞和模式生物上的进一步研究证实，用雷帕霉素治疗可以恢复溶酶体的活性并恢复细胞功能，改善胱氨酸贮积症的临床前动物模型的表型。

  研究团队对未来的发展表示乐观，他们表示，尽管还需要进一步临床试验来证实疗效，但相信通过这种独特的跨学科合作获得的结果，让我们更接近胱氨酸贮积症患者的可行治疗方法。