Shwachman-Diamond综合征肝脏病变研究进展

发布时间: 2022-11-07

【摘要】Shwachman-Diamond综合征（SDS）是一种可累及胰腺、骨髓等全身多个脏器的常染色体隐性遗传病，肝脏受累也较常见。肝脏受累也可单独出现，主要表现为转氨酶升高、肝肿大。肝脏表现在婴幼儿期较明显，多数随年龄增长逐渐好转，但也有少数患儿并发肝硬化、肝衰竭，预后不良。本文主要总结SDS肝脏病变的流行病学、发病机制、临床特点及诊疗等方面的研究进展。

关键词：Shwachman-Diamond综合征；肝脏病变；临床表现

Shwachman-Diamond综合征（Shwachman-Diamond syndrome，SDS）是一种累及多器官、有恶性转化倾向的罕见病，1964年首次报道^[1-2]，主要特征为胰腺外分泌功能不全和骨髓功能障碍，90%的病例由SBDS基因致病性突变所致。除胰腺、骨髓外，可累及骨骼、肝脏、心脏、神经系统、免疫功能等，临床表现多样。其中肝脏病变较常见，是部分SDS患者就诊的重要原因，也可以是唯一临床表现。SDS相关肝病总体预后良好，但也有少数预后不良的病例^[3-5]，现就SDS肝脏病变的相关研究进行阐述，期望提高临床医师对Shwachman-Diamond综合征及其肝脏病变的认识。

流行病学

Shwachman-Diamond综合征是罕见的遗传性疾病，北美发病率约为1/76563，意大利发病率约1/168000^[6]，国内发病率尚无确切报道。男性患儿多见，男女发病比例约1.7∶1；通常于1岁内起病，最早可于新生儿期即出现相应临床表现^[7]，多数于婴幼儿期诊断，个别直至青少年期甚至成人期才得以确诊^[8]。Delaporta等^[9]报道11例SDS患儿的诊断中位年龄为16个月，年龄范围2个月至17岁，国内谭丽群等^[10]总结27例SDS患儿确诊年龄中位数12个月，范围3个月至12岁。Ginzberg等^[11]报道80例SDS患儿中63%有肝病表现，其中60%表现为转氨酶升高，16%出现肝肿大，14%同时表现为转氨酶升高和肝肿大；Cipolli等^[12]报道13例SDS患儿均有肝病表现，所有患儿均有转氨酶升高，其中85%患儿有肝肿大表现；Delaporta等^[9]报道的11例患儿中64%有肝病表现，转氨酶升高、肝肿大分别可见于55%、36%患儿。国内谭丽群等^[10]总结27例中国SDS儿童的肝脏受累比例可达78%，报道的肝损害的发生率高于欧美。

发病机制

90%的SDS病例由SBDS基因突变引起，SBDS基因编码一个含250个氨基酸的高度保守的蛋白，广泛表达在胰腺、骨髓、心脏、肝脏等多个器官组织中，在肝脏的表达量较高^[13]。SBDS通过EFL1刺激60S依赖性GTP水解促使eIF6从60S核糖体亚基前体释放而使得有功能的80S核糖体生成，因此SDS是一种核糖体病^[14]。目前造成SDS相关肝病的机制尚不清楚，Nishimura等^[15]报道1例肝脏尸检见汇管区纤维化的死产SDS患儿，认为其肝脏纤维化是由SBDS基因突变引起。近年有报道EFL1突变可导致暂时性转氨酶升高、汇管区及其周围中度纤维化等类似SDS肝病的表现^[16]， SBDS、EFL1基因缺陷均导致核糖体成熟缺陷，均可致相似的肝脏病变，为SDS肝病由核糖体成熟缺陷直接引起而非继发于其他病变提供了依据。有学者通过动物实验推测60S核糖体亚基成熟缺陷是SBDS基因敲除小鼠肝细胞水肿、凋亡、坏死等肝脏组织学异常的原因^[17]。

临床表现

SDS主要表现为胰腺外分泌功能不全及骨髓功能障碍，可有不同程度的腹泻、脂肪泻、营养物质消化吸收不良等胰腺功能不全的症状及一系或多系血细胞减少的血液系统表现。除此之外，该病可累及全身其他多脏器，肝脏受累较常见，大多缺乏临床症状，为就诊后化验检查发现，主要表现为婴幼儿期转氨酶升高、肝肿大，部分患儿因肝病就诊，既往文献报道了12例因肝脏病变就诊的SDS患儿^{[3, 18-26]}，其中9例因转氨酶升高就诊，1例因肝肿大就诊，2例因转氨酶升高伴肝肿大就诊。胆汁酸增高也较常见，成人期也可见^[27]，肝脏病理常见不同程度的脂肪变性、纤维化，少数病例可出现肝硬化、肝衰竭等并发症。

肝功能异常

SDS患儿肝脏受累主要体现为肝功能的异常，谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高而谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、胆红素均正常，胆汁酸升高也较常见，由此可见SDS患儿肝损伤主要为肝细胞损伤而非胆管损伤^[27]。1977年，Brueton等^[28]首次提出转氨酶升高等肝脏受累表现是SDS的临床特征之一。2019年，Camacho等^[5]对5篇文献中140例SDS患者的肝脏受累情况进行总结分析显示，转氨酶升高的比例为57%～100%。转氨酶升高于3岁内多见，其中，38%～60%为轻中度（＜5倍正常值上限）升高，多数随年龄增长可逐渐自行好转，5岁后恢复正常^{[12, 27, 29]}。虽然肝功能恢复正常的机制尚不清楚，但肝功能同胰腺功能均随时间推移逐渐好转可能与二者有相似的胚胎起源有关^[27]。在无药物影响的情况下，有超过半数SDS患者检出空腹血胆汁酸升高，Mack等^[30]报道9例检测了胆汁酸水平的SDS患儿中56%存在胆汁酸升高，Toiviainen-Salo 等^[27]报道12例SDS患者有58%检出轻中度胆汁酸升高，2～4岁可见胆汁酸最高值，其中3例成人患者有轻度胆汁酸升高。

肝肿大

除肝生化异常，肝肿大也是SDS肝脏受累的重要特征，见于15%～85% SDS儿童^{[11-12, 27, 29]}，多于婴幼儿期经体格检查或影像学检查发现。大多数患儿为轻度肝肿大^{[5, 18]}，偶见巨肝伴脾大者^[19]，同转氨酶的变化趋势类似，肝肿大会随时间推移逐渐缓解，3岁以上患儿未见有肝肿大者。

肝脏相关并发症

SDS患者肝脏病变总体预后良好，但可能有潜在的肝损伤，若同时合并其他肝损因素可导致肝硬化、肝衰竭等严重并发症。Ritchie等^[31]报道1例骨髓移植前未发现肝功能异常，移植后并发非酒精性脂肪性肝炎的SDS成人患者，最后因肝衰竭死亡。Schaballie等^[3]报道1例巨细胞病毒感染相关嗜血细胞性淋巴细胞增生症并发胆汁淤积性肝衰竭SDS患儿，肝活检可见脂肪变性、汇管区纤维化等病理特征。近几年，Bucciol等^[4]报道1例幼年时曾有转氨酶升高及轻度肝纤维化的SDS患儿因慢性维生素A中毒导致肝硬化、门静脉高压、肝肺综合征而需肝移植治疗。此外，SDS患儿生命早期也可出现肝硬化，Camocho等^[5]报道一持续转氨酶升高、肝肿大，后出现脾大的SDS患儿，于32月龄行肝活检发现肝硬化，儿童期出现门脉高压表现，除SDS外未发现其他可能导致肝硬化的病因。

肝脏病理学

1964年，Bodian等^[1]首次报道了SDS患儿的肝脏病理改变，这也是首个SDS肝脏病变报道，镜下见肝细胞大泡性脂肪变性、轻度汇管区纤维化，未见纤维组织分隔肝小叶。迄今有30例有肝脏病理描述的SDS病例报道（包括1例中国患者）^{[1, 3-5, 11, 15, 18-19, 22, 27-28, 30, 32-35]}，肝细胞脂肪变性见于53% SDS患儿，大多程度较轻，除大泡性脂肪变性外，也可见小泡性或混合性脂肪变性^{[27, 35]}，肝细胞内糖原累积也有报道^[11]；肝纤维化见于67% SDS患儿，纤维组织增生主要见于汇管区或其周围，多为轻中度，桥接纤维化、假小叶形成较少见；此外，汇管区或其周围轻度炎细胞浸润见于43% SDS患儿，主要为淋巴细胞等单个核细胞^[5]。国内有1例SDS患儿的肝脏病理报道，肝细胞内可见大量脂滴，个别肝细胞点状坏死，汇管区多灶炎细胞浸润，以淋巴细胞为主，纤维组织轻度增生^[22]。

诊断

慢性肝肿大和/或肝功能异常，肝活检发现肝脏脂肪变的情况要考虑到SDS可能。如果同时存在持续的一系或多系血细胞减少等血液学异常及慢性腹泻、营养不良等胰腺外分泌功能不全的依据，要首先考虑SDS。此病应该与其他引起肝脂肪变性的疾病相鉴别，包括肝糖原累积症、尤其是糖原累积症Ⅰb型。此外应注意排除胰腺囊性纤维化、Fanconi贫血、Pearson综合征等导致胰腺功能异常或骨髓功能障碍的疾病。SBDS基因检测越来越多应用于临床，并确诊了许多表现不典型的患者。但需注意约10% SDS患者SBDS基因检测为阴性，有报道DNAJC21、EFL1、SRP54等基因突变也可引起SDS样的临床表现^[36-38]。如已确诊SDS，伴有转氨酶升高、胆汁酸升高、肝肿大等，且未找到感染、免疫、药物、其他遗传代谢病等致肝损伤的依据，可作出SDS相关肝病的诊断。

管理

SDS目前尚无特效治疗，对于血液系统受累的患儿，造血干细胞移植是唯一可能治愈的方法，胰腺功能不全可通过补充外源性胰酶制剂替代治疗，定期复查胰酶及脂溶性维生素水平，做好对症支持治疗。肝脏方面主要是做好肝功能及腹部影像的监测和随访，监测胆红素、转氨酶、r-谷氨酰转肽酶、胆汁酸、白蛋白等的水平，对于中重度转氨酶、胆汁酸升高的患儿应注意必要的鉴别诊断，可适当给予对症支持治疗；定期腹部超声检查，监测肝脾的形态、门脉血流状况和肝硬度及脂肪变。对于少数进展至肝硬化失代偿期的患儿可考虑行肝移植治疗。

预后

SDS患者的中位生存年龄约35岁^[39]，重症感染、血液系统恶性疾病是患者的主要死因。SDS相关肝病总体预后较好，既往已报道的SDS肝病中发生肝硬化、肝衰竭等并发症的比率约4.5%。婴幼儿期转氨酶升高、肝肿大等肝病表现多于儿童期缓解或恢复正常，然而2019年Camocho等^[5]报道了1例幼儿期即发生肝硬化的患儿，2022年Furutani等^[40]报道1例因肝衰竭死亡的SDS患儿，表明并非所有的SDS肝脏病变均能随时间推移改善；因SDS成人患者无明显的肝病表现，缺乏相关肝脏病理结果，尚不清楚其是否有肝脏病理的异常，Toiviainen-Salo等^[27]报道了3例有肝脏多发囊肿的SDS成人患者预示着SDS相关肝病尚需长期观察随访，以确认肝脏是否有潜在损伤逐渐进展以致不良结局的发生。

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