儿童法布里病的诊断及治疗进展
【摘要】法布里病（FD）是一种罕见的进行性的X连锁遗传溶酶体贮积症。GLA基因突变导致α半乳糖苷酶Aα-Gal A）缺乏，鞘糖脂尤其是三己糖酰基鞘脂醇（GL-3）及其衍生物脱乙酰基三己糖酰基鞘脂醇（Lyso-GL-3）在全身各种细胞中积聚，造成多器官病变。儿童常见的症状包括神经病理性疼痛、胃肠功能障碍、血管角化瘤、角膜涡状浑浊等。临床表现缺乏特异性，诊断往往延迟，需要结合α-Gal A活性、GL-3和Lyso-GL-3水平、病理及基因检测明确诊断。早期开始酶替代治疗可有效缓解症状和体征，延缓疾病进展。
【关键词】法布里病；儿童；诊断；治疗
法布里病是一种X连锁遗传溶酶体贮积症，中国2018年将其列入首批罕见病目录（第27号）。由于Xq22.1的GLA基因突变，α半乳糖苷酶A（α-Galactosidase A, α-Gal A）的活性完全或部分丧失，导致三己糖酰基鞘脂醇（globotriaosylceramides, GL-3）及其衍生物脱乙酰基三己糖酰基鞘脂醇（globotriaosylsphingosine, Lyso-GL-3）在全身各细胞的溶酶体积聚，造成多脏器损伤，其中对肾脏、心脏和中枢神经系统的影响最为严重［1］。疾病的严重程度与α-Gal A活性呈负相关，与酶功能完全丧失相关的突变表现为经典型［2］。
经典型法布里病的临床表现多在儿童或青春期出现。早期特征性临床表现包括病理性神经疼痛、少汗/无汗症、血管角化瘤、角膜涡状营养不良和胃肠道症状。随着疾病的进展，患者在成年期出现严重的并发症，包括进行性肾衰竭、心血管病、脑血管病和预期寿命缩短。由于X染色体随机失活，杂合突变的女性有广泛的表型谱，从无症状到与经典型患者一样严重的症状。
法布里病的早期表现是非特异性的，临床医生对该病的认识有限，往往导致诊断延迟数十年。通过新生儿筛查及对家庭成员的检测，可以早期诊断法布里病。一旦确诊为法布里病，全面定期监测疾病进展十分必要，可能有助于决定何时开始治疗。早期采用酶替代疗法可有效缓解法布里病的许多症状和体征，限制或防止严重、不可逆的终末器官损伤。
流行病学
法布里病存在于所有的人群和种族，尚不清楚其确切的患病率，普通人群中的患病率约为1/100000［3］。法布里病在欧洲新生儿中的发病率为1/8882~1/3859［4-6］，美国为1/2913［7］，日本为1/11854［8］，中国台湾男性为1/1250，女性为1/40840［9］。随着新生儿筛查计划的开展，发现法布里病的发生率可能被低估。此外，迟发型法布里病在新生儿筛查中占比很高，美国为1/7800~1/3000［10］，中国台湾为1/1390［9］。高危人群如患有肾脏疾病（慢性肾脏病、透析）、心脏疾病（左心室肥厚、肥厚型心肌病）或神经系统疾病（缺血性卒中）的患病率更高。
临床表现
以法布里病的特征为进行性多系统的器官损害，临床表现多样，部分患者仅有一个或少数器官受累表现。由于法布里病是X连锁遗传，因此男孩比女孩更容易且更早出现症状。一项纳入352例法布里病患儿的研究显示，男孩出现症状的中位年龄为6岁，女孩为9岁［11］。
病理性神经疼痛是儿童最常见的早期症状，包括肢端感觉异常、阵发性疼痛危象和慢性疼痛，多出现在手掌、指尖和脚底［12］。约2/3的患儿有病理性神经疼痛，最早可在2岁出现［10-11］，男孩出现该症状的中位年龄为7岁，女孩为9岁。疼痛常被描述为灼痛、刺痛、枪击痛，可由运动、热刺激或发热诱发。部分患儿会出现阵发性疼痛危象，表现为疼痛从四肢远端开始，向近端扩散，持续数天，止痛药不能缓解。可通过评估疼痛发生的时间和部位鉴别生长期疼痛和法布里疼痛：生长期疼痛多为深夜或夜间的下肢痛，法布里疼痛一般发生在白天，主要是手和脚的灼痛、刺痛［13］。与自主神经系统功能障碍相关的其他症状包括少汗/无汗症和冷热不耐受。
胃肠道症状在儿童中也很常见。欧洲法布里病预后研究发现10岁以下儿童中有60%出现胃肠道症状，主要表现为腹痛腹胀、恶心呕吐、腹泻便秘交替发作，其中腹痛是最常见的胃肠道表现。该症状最早可在1岁出现，男孩出现胃肠道症状的中位年龄为5岁，女孩为9.5岁［10-11］。
血管角化瘤是法布里病特征性的皮肤表现，表现为小的、隆起的暗红色斑点，压之不变色。多分布在下肢和生殖器区域，也可出现在手掌、口唇和脐周围［14］，男孩多见。
眼部受累主要表现为角膜涡状浑浊、血管扩张和迂曲，一般不会影响视力［15］。最常见的眼部症状是角膜涡状浑浊，可在约50%的患儿中观察到［16］。在1名22周的男性胎儿和1名6个月大的婴儿眼中也观察到角膜涡状浑浊［10，14］，表明眼科检查有助于法布里病的早期诊断。此外，角膜涡状浑浊和血管迂曲与儿童疾病的严重程度相关，可能代表更严重的表型［15-16］。
大多数患儿存在感音性听力障碍，超高频听阈显著增加，少数患儿表现为中重度听力减退（感音神经性耳聋）［17］。1/3左右的患儿主诉耳鸣，部分患儿有眩晕表现［18］。
儿童期肾脏表现主要包括微量白蛋白尿、蛋白尿和足细胞尿。10%的患儿出现蛋白尿或微量白蛋白尿［11］，少数患儿有血尿［19］。患儿的肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）可能不低，部分患儿的GFR甚至相对较高。大多数经典型法布里病患者10岁后出现足突节段性扁平［20］。随着足突增宽，远端肾小管上皮细胞和足细胞中的GL-3积累量增加［21］。足细胞尿通常在病理性蛋白尿之前出现，且与病理性蛋白尿的发生呈正比，可作为肾损害的早期标志物［22-23］。终末期肾病主要发生在成人，儿童少见，目前报道的出现法布里病相关终末期肾病的最小年龄为16岁［14］。
部分法布里病患儿可以检测到心脏受累，如胸痛、瓣膜功能障碍、左心室肥厚、心律失常、传导异常等。大多数法布里病心脏并发症在成年期出现，但在年轻患者中可以观察到心脏早期进行性损害。儿童最常见的心脏表现是瓣膜功能障碍，其次是传导异常、心律失常和左心室肥厚［11］。窦性心动过缓是最常见的心律失常［24］。
脑受累主要发生在40~50岁，国外报道了一名无症状的8岁男孩早期大脑受累，其大脑磁共振成像显示有脑白质病变［25］。
目前已在GLA基因中发现了1000多种突变，突变的临床意义可在法布里病基因数据库(fabry-database.org)查找。具有相同突变的患者也存在不同表型，因此很难确立基因型与表型之间的相关性。一般来说，使α-Gal A活性几乎完全丧失的突变通常导致经典型法布里病表型，残留部分α-Gal A活性的突变通常导致迟发型法布里病表型。
诊断
法布里病诊断检测方法见表1。通过家族遗传史，法布里病特征性的临床表现、α-Gal A活性降低及血浆或尿液GL-3、Lyso-GL-3升高，男孩基本可以诊断。基因检测发现致病性GLA基因突变是诊断的金标准。女孩α-Gal A活性和血浆或尿液GL-3、Lyso-GL-3可能在正常范围内，诊断需要确定GLA基因突变。当患儿没有特征性的临床症状，GLA基因为不明意义突变时，组织病理活检具有重要的诊断价值。若某人确诊法布里病，应该对其家庭成员进行筛查，并提供遗传学咨询。总之，法布里病的诊断需结合家族遗传史、临床表现、酶活性、生物标志物及基因检测等多项指标。
治疗与监测
酶替代治疗
目前上市的酶替代治疗（enzyme replacement therapy，ERT）药物包括两种：由人成纤维细胞产生的阿加糖酶α和从中国仓鼠卵巢细胞中提取的阿加糖酶β。这两种药物均每隔一周静脉注射，推荐治疗剂量分别为0.2 mg/kg和1.0 mg/kg。
多项儿童临床试验和观察性研究表明，ERT能够显著降低或使血浆GL-3水平正常化，缓解疼痛，改善胃肠道症状，提高患儿的生活质量［29］。与较晚接受ERT的患者相比，较早接受ERT的患者足细胞GL-3清除率显著升高［30］，由于足细胞的完整性对蛋白尿的预防十分重要，因此及时开始ERT可能有助于患者的长期预后。对12例患者（中位年龄为16.5岁）进行了为期5年的ERT治疗，发现足细胞GL-3清除率和累积阿加糖酶剂量之间存在显著相关性［31］，意味着足细胞GL-3的清除似乎对ERT剂量敏感。此外，蛋白尿、胃肠道症状及疼痛改善可能也存在ERT剂量依赖性。儿童对ERT具有良好的耐受性。主要不良反应是输注反应，典型表现包括僵硬、潮红、恶心和发热，伴或不伴头痛。多数为轻至中度，通过输注前服用抗组胺药和/或类固醇，或延长输注时间，可以预防不良反应。
现有指南建议所有患者在出现症状或器官受累时开始ERT。然而，对于无症状男孩开始ERT的年龄存在分歧：2006年国际指南建议10~13岁，2015年欧洲指南建议16岁。基于GL-3在肾脏的沉积先于临床症状的发生，ERT早期应用有助于患者的长期预后，年龄较小患者的研究数据缺失且输注难度较大等原因，2016年美国指南建议8～10岁无症状男孩应用ERT。2019年法国共识遵循药品说明书建议对7岁以上无症状男孩考虑预防性ERT治疗［13］。无症状女孩的治疗也存在类似分歧。2021年中国法布里病诊疗专家共识建议［32］：①表现出法布里病相关症状的所有患儿均应考虑接受ERT；②经典型无症状男孩，根据具体情况判定。如果患儿有家族史、α-Gal A活性显著降低、血浆Lyso-GL-3显著升高，可以考虑早期预防性使用ERT；③迟发型无症状男孩及女孩，密切监测，在出现症状体征或活检证据提示法布里病时开始ERT。
ERT还存在一些问题［33-34］：①产生针对重组α-Gal A的抗药物抗体（anti-drug antibodies, ADA）,主要为IgG抗体。ADA多在ERT过程的前3~6个月产生，主要发生在经典型男性患者。阿加糖酶α和阿加糖酶β治疗均可产生IgG抗体，但阿加糖酶β治疗IgG抗体的发生率更高。3%~5%接受阿加糖酶α治疗的男孩出现IgG抗体［35-37］，79%接受阿加糖酶β治疗的男孩出现IgG抗体［38］，其中1例接受阿加糖酶α治疗的男孩在治疗的第1.5年、第2年再次出现IgG抗体［35-36］。ADA和血浆中的重组α-Gal A，导致巨噬细胞活化，减少细胞对重组α-Gal A的摄取，但关于其是否影响ERT的临床疗效目前无统一结论。现有的儿童临床试验表明，ADA对ERT的安全性和有效性无显著临床影响［35-38］，但部分成人研究报道ADA可能会减弱ERT的疗效：ADA与较高的GL-3内皮细胞沉积率、血浆Lyso-GL-3、尿液GL-3、左心室质量指数和疾病严重程度评分及较差的肾功能有关。对存在ADA的患者，增加酶的剂量可能会减轻其不良影响［34］；②低效的生物分布。大多数注射的重组α-Gal A进入肝脏，而受累最严重的心肌细胞和足细胞吸收的重组α-Gal A有限，这可能会减少这些细胞中的GL-3清除；③不能通过血脑屏障；④治疗成本高，需终身输注。在美国和欧洲，一例体重30 kg的患儿ERT治疗1年的花费约为300 000美元。
新形式的ERT药物如聚乙二醇半乳糖苷酶α、苔藓衍生的α-Gal A等正在临床试验和研发中［33］。
分子伴侣治疗
法布里病患者中的部分错义突变已被证明可以产生具有正常α-Gal A催化活性的突变蛋白。携带这些GLA突变的患者，由于突变蛋白错误折叠、蛋白不稳定，在到达溶酶体之前过早降解，导致酶活性降低。分子伴侣通过促进蛋白正确折叠，提高其稳定性，以发挥酶活性。
米加司他（migalastat）是目前唯一经美国食品药品管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局（The European Medicines Agency,EMA）批准的治疗法布里病的口服药物，中国暂未批准上市。米加司他通过可逆性地结合到α-Gal A的突变位点，防止酶在内质网中降解，促进酶运输到溶酶体发挥作用。进入溶酶体后酶与米加司他分离，降解GL-3等特定脂质，清除贮积的底物。
对22例12~18岁未接受ERT或接受过ERT但停药超过14 d的患儿使用米加司他，发现米加司他可以降低血浆Lyso-GL-3水平和左心室质量指数，改善胃肠道症状，缓解疼痛，稳定肾功能。部分患儿出现头痛、背痛、皮疹、呕吐及感染，但未发生严重不良事件。有研究显示，米加司他治疗降低了肾间质毛细血管内皮细胞GL-3及其相关底物水平，然而其对于肾功能的影响存在争议［34］。总的来说，目前米加司他主要用于部分错义突变的成年法布里病患者，儿童使用本药的安全性和有效性需进一步研究。
底物减少治疗
底物减少治疗（substrate reduction therapy, SRT）是法布里病的另一种口服疗法，其基本原理是限制由于酶缺陷而无法降解的代谢物形成。葡萄糖神经酰胺合成酶（glucosylceramide synthase,GCS）抑制剂，如文格鲁司他（venglustat）和lucerastat，通过阻断鞘糖脂合成所需的催化酶，减少葡萄糖基神经酰胺和GL-3。对于保留部分酶活性的患者，可以通过GCS抑制剂将GL-3降到残余酶活性可控制的水平；对于酶活性极低或无残留的患者，GCS抑制剂需与ERT联合使用。文格鲁司他可以减少小鼠血浆和组织（包括大脑）GL-3及Lyso-GL-3水平，与ERT联用时下降效果更为明显，但大脑中GL-3水平无变化；还可以减少经典型法布里病患者浅表皮肤毛细血管内皮细胞和血浆Lyso-GL-3水平［33-34］。尽管该药没有ADA产生，并可能通过血脑屏障，但完全阻断单一酶反应可能会破坏细胞内稳态，因此给药时应谨慎。
mRNA治疗
包裹在脂质纳米粒中的mRNA在肝细胞中产生治疗性酶，替代突变或缺失的酶。小鼠和非人类灵长类动物的研究已经证实，mRNA治疗可以减少心脏、肾脏和血浆中GL-3及Lyso-GL-3水平，且输注后疗效维持时间长达6周，意味其输注间隔更大［39］。与ERT相比，mRNA治疗产生的α-Gal A更接近内源性靶蛋白；与DNA治疗相比，其不存在插入突变的风险。
基因治疗
利用病毒或非病毒载体通过体内或体外技术引入正确的GLA基因。第一批法布里病患者在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中采用体外方法进行治疗：招募患者的造血干细胞，用慢病毒进行转染，然后重新给患者注射［40］。基因治疗的主要挑战是针对所有受影响的细胞类型和组织。此外，经典型法布里病男性是否会产生针对所表达酶的抗体和/或免疫反应还不清楚［32-33］。
对症治疗
病理性神经疼痛应减少或避免疼痛触发因素，如酷热、剧烈运动等，可能对抗癫痫药、三环抗抑郁药、5-羟色胺-去甲肾上腺素摄取抑制剂等有反应。胃肠道症状需要饮食限制，如少食多餐、有效控制便秘等。出现病理性蛋白尿的患儿可以给予血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂类药物。
监测
确诊法布里病后，应进行器官受累的基线评估，并对男孩进行每年1次，女孩每2~3年1次的监测。具体内容及监测频率见表2。
结语
法布里病是一种罕见的多系统疾病，儿童期表现多样，诊断往往延迟。当儿童出现不明原因的病理性神经疼痛、胃肠道症状、少汗或无汗、血管角质瘤时，应考虑法布里病。及时开始ERT可以延缓疾病的进展，但关于开始治疗的时间及潜在的局限性仍是需要解决的问题。儿童使用米加司他的安全性和有效性需进一步研究。一些新的治疗方法正在研发中，但还不清楚最佳治疗方法是单一治疗还是联合治疗。
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作者：国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院肾病一科 李小雪，刘小荣
通信作者：刘小荣
文章来源：罕见病研究，2022，1(3)：352-358.