全球首个治疗SOD1-ALS的ASO药物在中国免临床获批上市！

  2024年10月08日，中国国家药监局（NMPA）最新公示，渤健的获批进口，用于治疗SOD1基因突变的成人肌萎缩侧索硬化症(ALS，也被称为“渐冻症”)。这是全球首个SOD1-ALS对因治疗药物，在国内通过免临床途径获批上市。

  ALS是一种罕见、进行性、致命的神经退行性疾病，可导致大脑和脊髓中负责控制随意性肌肉运动的运动神经元丢失。ALS患者会出现肌肉无力和萎缩，导致他们失去独立性，逐渐失去了活动、说话、进食和呼吸的能力。症状发作后，ALS患者的平均预期寿命为3至5年。研究表明，多个基因与ALS有关，基因检测有助于确定个体患有的ALS是否与基因突变有关，即使在没有该疾病家族史的个体中也是如此，超过15%的ALS患者被认为由遗传导致，但这些患者可能没有已知的疾病家族史。

  托夫生（Tofersen）是一种反义寡核苷酸药物（ASO），通过与SOD1 mRNA 结合引起SOD1 mRNA降解，从而减少SOD1蛋白合成。

  2023年04月率先在美国获批上市，是目前唯一一款针对 SOD1-ALS 的对因治疗药物。2024年05月获 EMA批准用于ALS。

  在一项为期28周的随机、双盲、安慰剂对照临床研究（VALOR研究）中，研究者评估了Tofersen治疗由ALS引起虚弱且由中心实验室确认存在SOD1突变的患者的疗效，这些患者年龄为23岁至78岁。108名患者以2：1的比例随机接受Tofersen 100mg（n=72）或安慰剂（n=36）治疗，治疗持续24周（3次负荷剂量、随后5次维持剂量）。患者被允许同时使用利鲁唑和/或依达拉奉，在基线时，62%的患者使用利鲁唑，8%的患者使用依达拉奉。

  在该VALOR研究的28周时，与安慰剂组相比，接受Tofersen治疗的主要分析人群受试者（n=60）ALS功能评分修订量表（ALSFRS-R）相比基线的下降程度更小，尽管结果无统计学意义（Tofersen/安慰剂组间调整后均数差[95%CI]：1.2[-3.2，5.5]）。在总体意向治疗人群（n=108）中，Tofersen治疗组受试者的血浆NfL水平降低了55%，安慰剂组升高了12%（Tofersen/安慰剂组间几何平均比差异：60%;标称p<0.0001）。此外，Tofersen治疗组患者的CSF SOD1蛋白水平（靶点作用的间接指标）降低了35%，安慰剂组降低了2%（Tofersen/安慰剂组间几何平均比差异：34%;标称p<0.0001）。

  在完成VALOR研究并参与开放标签扩展（OLE）研究的受试者中，52周中期分析结果显示，先前接受安慰剂并在OLE研究中启用Tofersen的受试者NfL水平出现下降，下降幅度类似于在VALOR研究中接受Tofersen治疗的受试者。与使用安慰剂/延迟启用Tofersen的患者相比，早期启用Tofersen与临床功能（ALSFRS-R）、呼吸强度（慢肺活量预测百分比）和肌肉力量（手持式测力评分）等指标呈现的衰退减缓趋势相关，尽管在统计学上并不显著。Tofersen还与降低死亡或永久通气风险有关，呈现非统计学显著的趋势。鉴于在对照研究之外收集的数据有限，应谨慎解释这些探索性分析结果，数据可能会造成混淆。

  Tofersen的获批基于来自VALOR临床研究及其OLE研究的12个月综合结果，后者旨在比较早期启用Tofersen（在VALOR研究开始时）和延迟启用Tofersen（在六个月后的OLE期）的治疗结果。这些结果已发表于《新英格兰医学杂志》。

来源：细胞科技网

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