邱伟教授：早诊早治能改善神经免疫性罕见病患者的预后，罕见病需“被看见”
罕路同行
因罕而聚，罕而不孤
问题1：您在临床工作中接触最多的神经免疫性罕见病有哪些？能分享一些您在临床工作中印象深刻的小故事吗？
邱教授：许多神经免疫疾病都属于罕见病，其中已经纳入我国《第一批罕见病目录》的神经免疫疾病包括多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、自身免疫性脑炎、全身型重症肌无力、IgG4相关性疾病、POEMS综合征等。在我们医院的神经免疫疾病中心，这些疾病在临床上都经常接触到。这些罕见病常常没有得到足够的重视，容易出现误诊或诊断延误。
图1.邱伟教授在广州罕见病基因治疗联盟举办的讲座中普及罕见病知识
在临床工作中，容易导致误诊或诊断延误的一个典型例子是视神经脊髓炎谱系疾病。该疾病是一种反复发作的神经免疫疾病，并且患者在每次发作后常遗留神经系统的残障，早诊早治对改善患者的预后极其关键。
其中部分视神经脊髓炎谱系疾病患者以极后区综合征起病，即临床上表现为反复的呃逆、呕吐的类型，这类患者多首诊于消化内科。如果在数年前，这类患者常常因为经过对消化系统的全面检查后没有发现病因，而被诊断为精神心理方面的疾病，直至患者出现更严重的视力下降、活动障碍等视神经和脊髓病变的症状，才考虑就诊于神经内科，但此时已经延误了最佳诊疗时机，造成了一些不可逆转的残疾。近年来，由于对罕见病的重视，临床内科医师对罕见病的认识逐渐提高，已经有少部分内科医师在临床诊疗中想到视神经脊髓炎谱系疾病这一罕见病，进行特异性的AQP4-IgG等生物学标志物检测，使患者得到了早期诊治和早期治疗。
“僵人综合征”也是一个容易被误诊的疾病，需与“强直性脊柱炎”、“癔症”等进行鉴别。2020年我曾与我们科胡学强教授一起接诊一位44岁的僵人综合征患者，在被确诊时，她已发病5年，在外地多科室反复就诊。常规检查、肿瘤相关检查、炎症及风湿免疫相关检查、内分泌相关检查、代谢相关检查甚至基因检查都未见明显异常，最后通过做GAD65抗体检测，才发现了异常。确诊后我们采用血液净化对她进行治疗，后用免疫抑制剂治疗，如今该患者已明显好转，生活质量得到改善。普遍来说，临床医师对罕见病的认识还远远不够，我们仍然任重道远。
邱教授：我们既往对罕见病的重视不足，临床医师对罕见病的认识有限，罕见病诊断困难；此外，一些诊断明确的患者，也因为治疗药物缺乏或药物价格昂贵，没有获得有效的治疗。但幸运的是，近年来国家的一系列有力的方针政策，以及教育和宣传工作，使得临床医师和大众逐渐提高了对罕见病的认识。
在诊疗规范方面，2018年5月，国家卫生健康委、科技部、工业和信息化部、药监局、中医药局等5个部门联合发布了我国《第一批罕见病》目录，共涉及121种罕见疾病，包括近10种与神经免疫领域相关的疾病。根据该目录，国家卫生健康委组织国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会办公室牵头制定了《罕见病诊疗指南（2019年版）》，对纳入《第一批罕见病》目录的121种疾病逐一明确诊疗指南，对每种罕见病详细阐述了定义、流行病学、病因、临床表现、辅助检查、诊断、鉴别诊断、治疗以及具体的诊疗流程。罕见病目录和诊疗指南的发布，加强了我国罕见病管理，提高我国罕见病规范化诊疗水平，保障了罕见病的医疗质量和医疗安全，维护了罕见病患者健康权益。
在疾病管理方面，2019年2月，国家卫生健康委宣布建立全国罕见病诊疗协作网，该协作网由罕见病诊疗能力较强、诊疗病例较多的324家医院组成，包括1家国家级牵头医院、32家省级牵头医院和291家协作网成员医院。我们神经免疫中心所在的中山大学附属第三医院，也是全国罕见病诊疗协作网的成员。协作网内的医院建立畅通完善的协作机制，对罕见病患者进行相对集中诊疗和双向转诊，以充分发挥优质医疗资源辐射带动作用，提高我国罕见病综合诊疗能力，逐步实现罕见病早发现、早诊断、能治疗、能管理的目标。随后在2019年11月，为落实“建立罕见病患者登记制度”，卫生健康委开发了中国罕见病诊疗服务信息系统，组织全国罕见病诊疗协作网成员医院进行罕见病病例诊疗信息登记工作。截至2022年2月，该系统已采集约50万例罕见病患者信息。该信息系统收集相关资料，有利于了解我国罕见病流行病学、临床诊疗和医疗保障现状；为制定人群干预策略、完善诊疗服务体系、提高患者医疗保障水平、提高药物可及性提供科学依据。
在治疗药物方面，既往罕见病的治疗药物缺乏。由于罕见病病例数量不多，研究资源有限，造成药物研制困难，部分研制出的药物也是价格惊人。所幸的是，国家药监局高度关切罕见病患者的用药需求，持续深化药品审评审批制度改革，支持罕见病用药的研发创新，从2018年至今已累计批准56个罕见病药品上市。此外，国家医保局高度重视罕见病患者的医疗保障问题，在坚持保基本功能定位的基础上，紧盯罕见病用药保障水平。在2022年国家医保药品目录调整中，对罕见病用药开通单独申报渠道，支持其优先进入医保目录，目前已有45种罕见病用药被纳入医保药品目录，覆盖26种罕见病，同时通过准入谈判，降低罕见病用药价格。
在以上的政策和措施的指导下，部分临床医师逐渐认识到各种罕见病，提高了对罕见病诊治的意识，对罕见病诊疗方案逐渐有了一些了解。但总体上说，广大医务人员对罕见病的认识还不够，仍然存在罕见病漏诊、误诊的情况。针对上述问题，可以开展面向广大医务人员的继续教育培训，提高对罕见病规范化诊疗能力，帮助罕见病患者得到早诊早治，改善患者预后。
问题3：您于三年前开设了多发性硬化随访门诊，为多发性硬化患者建立随访档案，目前已经收录了多少病例？通过随访以及个性化定制诊疗方案，疾病的控制效果如何？
邱教授：经过20年多的积累，目前我院多发性硬化随访门诊已为过千例患者包括多发性硬化在内的神经免疫患者建立随访档案。通过随访以及个性化定制诊疗方案，这些多发性硬化患者大多都获得了良好的预后。
图2.中山三院在国内最早挂牌成立“多发性硬化临床研究中心”
这首先要从多发性硬化的病程和病情特点说明。与前述的视神经脊髓炎谱系疾病不同，多发性硬化是一种终生性的疾病，开始的时候大多呈复发-缓解病程。复发期患者临床症状显著加重，都会来医院就诊治疗。但是，除了临床复发，多发性硬化还有很多亚临床复发，同样会逐渐增加患者神经系统的病灶负荷，逐渐加重患者的病情。此外，随着病程进展，患者还可以出现独立于复发的病情进展，神经功能残障逐渐加重。如果没有规律的随访，患者可能无法察觉这些病情变化而错过诊疗时机。
基于多发性硬化的上述特点，通过密切的临床随访，制定个性化的方案，可以预防和减少复发，并监测临床/亚临床复发，在复发期最大限度地挽回神经功能损伤；同时监测病情进展，及早发现疾病进展的征兆，在缓解期保持患者的神经功能。此外，由于长期用药，药物安全性监测也是随访的重要内容。因此，我们的临床实践证实，通过长期规律随访制定精准和安全的治疗策略，是改善患者整体预后的重要措施。
我们的神经免疫中心最近参加了一项国际性调研项目“多发性硬化世界分布”，我们总结了本中心的数据，发现与2019年只有个别多发性硬化患者使用缓解期疾病修饰药物相比，目前广州地区多发性硬化随访门诊患者的长期疾病修饰药物使用率逐年上升，全中心患者总体的疾病修饰药物使用率也超过了80%，使用疾病修饰药物的多发性硬化患者复发率显著下降，临床评分明显改善。
图3.邱伟教授多发性硬化随访门诊
问题4：您近期曾治愈一例极为罕见的莫旺综合征，前后的疗程有多长呢？您认为莫旺综合征的诊疗难点在哪里？
邱教授：这个病例比较疑难，也比较罕见。患者是一个青年女性病人，因“持续四肢酸痛、麻木1月余”就诊，患者同时出现“入睡困难、烦躁不安”“全身肉跳”等不适，曾在外院多个科室等辗转就诊，但诊断不清、疗效均不佳。后转至我院神经科进一步治疗，经过详细问诊、查体，及相应的辅助检查，最终我们发现患者血及脑脊液存在一种特异的抗体caspr2抗体，而且滴度高，MRI可见腰大肌多发异常炎性病变。结合患者病史以及电生理和影像检查，确诊为“莫旺综合征”。予激素冲击后症状好转出院，继续口服激素维持。该病例从确诊到完全治愈时间约1个月左右。
莫旺综合征是一种极罕见的自身免疫性疾病，主要表现为受累肌肉无规律地收缩、痛性痉挛、无力，多汗、肢体瘙痒、失眠及精神错乱。该病可以累及中枢神经、周围神经、植物神经等，因此临床表现多样。正是由于该病临床症状多样，对于首诊医师而言，难以确诊。另外，特异性抗体caspr2抗体对于诊断非常关键，因此对于没有条件进行抗体检测的单位，常常易引起漏诊。
问题5：神经免疫性疾病是您的科研兴趣之一，您目前在进行的相关研究有哪些？进展如何？研究过程中最大的难点是什么？
邱教授：我们课题组依托于中山大学附属第三医院脑病中心，以临床诊疗中心和基础科研平台相互支持的方式，开展中枢神经系统和外周神经系统的多种神经免疫疾病的临床诊治和基础研究工作。工作主要涉及的疾病包括中枢脱髓鞘疾病、自身免疫性脑炎、吉兰巴雷综合征、重症肌无力、副肿瘤综合征等多种疾病。
图4.邱伟教授课题组学生合影
以多发性硬化和视神经脊髓炎谱系疾病为代表等炎症性脱髓鞘疾病为例，我们课题组围绕“中枢-外周免疫互作“、”遗传-免疫互作”、“血脑屏障功能”、“中枢胶质细胞功能调节” 等关键科学问题，开展基础与临床转化研究。在临床研究方面，课题组有多年建立的患者随访队列和病例数据库，近期也牵头广州16家三级医院进行了广州地区多发性硬化的流行病学研究，填补了这一方面的空白。在基础研究方面，具体内容包括疾病的易感基因、生物学标志物、基于发病机制的新治疗靶点和治疗策略等，为最终进行疾病的个体化治疗提供理论依据。课题组近期在相关基因研究领域发现，视神经脊髓炎谱系疾病患者散发性病例的易感基因是HLA-DPB1*05:01等位基因，而家族性病例的易感性可能与USP18基因相关。在生物学标志物方面，课题组开发的抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（MOG-IgG）检测技术对相关疾病有诊断和病情监测的重要意义。在治疗策略方面，课题组对CD44为代表的一系列候选治疗靶点进行了基础研究，并借助医院的纳米医学平台，通过纳米技术改造小分子化合物，对新的治疗方式进行了系列探讨。同时，课题组开发了一些稳定可靠的神经免疫病疾病动物模型，对课题组的研究成果进行验证，以助于基础研究成果的临床转化。
目前，临床研究过程中最大的难点仍然是罕见病的病例数量有限。我们神经免疫中心开展的随访门诊和一些多中心合作研究，既可以帮助患者进行长期的病情监测，也可以帮助研究人员获得更完整的疾病数据，有望解决这一难题。
问题6：您认为罕见病药物开发最大的难点是什么？您如何看待细胞与基因治疗？您认为神经免疫性罕见病基因治疗的前景如何?
邱教授：罕见病药物开发最大的难点可能是疾病本身的罕见性与疾病异质性之间的矛盾。罕见病患病率小于1/十万，因此同一种罕见病的患者数量有限，药物开发研究资源受限。另一方面，一些罕见病往往由于基因、环境等综合因素，表现出异质性的临床表型和治疗效果。
基因治疗和细胞治疗是近年来新发展起来的治疗手段，也是目前的研究热点之一。都涉及把外源性物质（基因/细胞）引入患者体内，使机体恢复正常的生理功能，使机体达到新的平衡状态。这是与传统药物或手术治疗完全不同的、着眼于病因和全局的崭新治疗角度。当然，这些治疗还在探索阶段，可能还有一些悬而未决的问题。但相信经过专家和学者的不懈努力，相关理论和技术将不断进步，这些问题都会找到解决的最佳平衡点，这两种治疗方式将有很好的临床应用潜力。
对于基因治疗应用于罕见病这一问题，考虑到很多罕见病都是遗传性疾病，或涉及遗传易感性相关基因，基因治疗在罕见病的治疗方面应该有广阔的前景。尤其是部分罕见的单基因病，最适合应用基因治疗。例如广义基因治疗中的反义寡核苷酸技术在脊髓性肌萎缩症的应用是神经系统罕见疾病使用基因治疗的最典型的例子。脊髓性肌萎缩症已经纳入我国《第一批罕见病》目录，其治疗药物诺西那生钠通过反义寡核苷酸技术治疗染色体5q突变所导致的SMN蛋白缺陷。2021年12月，诺西那生钠注射液被正式纳入医保，从70万的天价下降至3万，使不少患者获得了治疗的机会，我们医院肇庆分院也在9月开启了肇庆地区的首例脊髓性肌萎缩症患者注射。因此，基因治疗在罕见病的治疗方面前景无可限量。
问题7：您的多项科研成果（AQP4-IgG、MOG-IgG等）实现了临床转化，您认为要将实验室的研究成果转化到临床应用需要具备哪些条件？请分享一下您的经验。
问题8：现在我国医保“国谈”正在进行，推动更多罕见病治疗药物进医保一直以来在业内都呼声很大，您怎么看待这个事情？
问题9：您曾赴澳大利亚、美国等地区学习交流，结合您的个人经历，您认为我国与国际上在罕见病防治方面还存在哪些差距呢？怎么弥补这些差距？
邱教授：我国罕见病防治工作正处于起步阶段，临床医师对罕见病的认识有限，在临床诊疗工作中没有及时想到这些罕见疾病，存在漏诊和误诊的情况。另外是罕见病的登记体系和研究数据库尚不完善。以澳大利亚的多发性硬化患者为例，对于基层医师未能明确诊断的患者，会被推荐到神经内科专科医师，专科医师明确疾病诊断后，确诊的多发性硬化患者由专病医师统一管理，资料登记在全国统一的数据库。从微观的角度，患者可以通过自身数据与全国数据的比较，明确自己所处的病程和病情阶段，选择适合的诊疗方案。从宏观的角度，也可以分析全国多发性硬化患者的数据，了解本国患者的独特临床特点。通过国家近年来对罕见病的重视，以及发布的一系列措施，我国临床医师对罕见病的认识在逐渐提高。同时，我国已经建立324家医院组成的全国罕见病诊疗协作网，并以此为基础建立了中国罕见病诊疗服务信息系统，我国罕见病管理和登记工作在有条不紊地开展，相信我国在罕见病防治方面与国际的差距将逐渐缩小。
图5.邱伟教授与国际同行进行多发性硬化交流
问题10：您如何看待中国建立自己本民族的罕见病数据库？您认为一个好的数据库需要具备哪些条件呢？对于RDDC的完善您有什么建议吗？
邱教授：建立我国自己的民族罕见病数据库非常必要。由于人种差异，国外罕见病发病人群与中国人群发病数据并不完全相同。国人的罕见病与外国人群可能具有不同的易感基因分型、不同的临床特征、不同的治疗效应和不同的预后等。例如我们神经免疫中心经常接诊的视神经脊髓炎谱系疾病在全球范围内非常罕见，缺乏国外研究数据。但视神经脊髓炎谱系疾病在亚洲人群相对高发，其中我国人群患病率达(3-5)/(10万人年)，再考虑到我国人口基数，我国视神经脊髓炎谱系疾病患者人群数量较大。因此，迫切需要我国独立自主开展视神经脊髓炎谱系疾病治疗策略的研究。类似地，其他罕见病也急需建立我国的数据库，帮助确定我国患者的临床特征和治疗应答情况，帮助患者改善疾病预后。
图6.邱伟教授主编国内首部《视神经脊髓炎谱系疾病》
数据库设计是一个很广泛的话题，数据库指标的纳入、数据的录入、数据的统计和数据的调用都是值得探讨的问题。但基于罕见病的角度，我认为数据库的兼容性是其中一个最需要关注的方面。因为罕见病发病率低，各个临床中心的病例资源有限，很需要多中心研究扩大样本量，以更好地观察患者的临床特征，指导患者的诊疗。在这方面，卫生健康委开发的中国罕见病诊疗服务信息系统，采取统一的数据格式和标准，组织全国罕见病诊疗协作网成员医院进行罕见病病例诊疗信息登记工作，以达到多中心数据的一致性，这是罕见病临床数据库建设的里程碑式发展。
另一个综合性实用性极强的罕见病基础和临床研究数据库是罕见病数据中心(Rare Diseases Data Center, RDDC)。它整合了全球的流行病学、药物发展、疾病基因、疾病动物模型等数据信息；同时，在对罕见病数据信息进行搜集整理和重构的基础上，以疾病、基因和动物模型为主线，对数据进行多维度展示。此外,还充分利用遗传大数据资源，布局了基于人工智能与生物信息技术的遗传疾病相关基因诊断工具。在数据库接下来的建设和完善中，如果能更多地整合我国人群的数据，总结我国人群罕见病的具体特征，将更有利于帮助我国罕见病患者制定量身定制的诊疗策略。
专家简介
图7.邱伟教授
中山大学附属第三医院院长助理、人力资源部部长、神经内科副主任、精神与神经疾病研究中心（脑病中心）办公室主任、教授、主任医师、博士生导师。从事神经系统疾病临床及科研工作24年，主要研究方向为神经免疫性疾病的发病机制（遗传、免疫）及临床研究（流行病学、影像及药物临床试验）。
《罕路同行》
《罕路同行》访谈栏目由广州罕见病基因治疗联盟、南方医学网联合出品。栏目邀请罕见病领域的权威专家、科研人员、企业家等围绕着罕见病的最新研究、技术进展、临床防治等多方面进行访谈，为行业人士以及研究人员提供罕见病相关科普知识及前沿资讯，助力罕见病的诊疗进展。