唐亚平所长：营造一个合作共赢的罕见病研究的大环境，吸引研究者投入到罕见病的研究中去

罕路同行

因罕而聚，罕而不孤

医学界一直都面临着罕见病所带来的挑战。由于罕见病的患病率低且种类繁多，医护人员很难做到熟练掌握罕见病的症状及临床特征，致使治疗和诊断难度也很大。在中国，目前对于罕见病的康复规划和保障还不完善，对罕见病的诊疗研究也起步较晚。这使得很多罕见病患者寻求医疗帮助时面临困境。在此背景下，本期《罕路同行》节目组特别邀请了广州市妇女儿童医疗中心儿科研究所执行所长唐亚平教授，分享他多年在罕见病研究领域的实践经验与心得，为患者与医护人员带来指导和帮助。

唐亚平教授现任广州市妇女儿童医疗中心儿科研究所执行所长，神经发育与行为遗传学研究室PI，长期从事行为遗传的研究工作。自到广州市妇女儿童医疗中心后，基于遗传学方面的优势，积极开展了罕见病的转化医学研究工作。基本研究思路是在临床上对感兴趣的罕见病进行致病/风险基因筛查，然后以模式动物进行功能研究，确认其致病作用和探索其致病机制，寻找其可能的诊断或治疗新策略，最终力争应用于临床。已发表SCI论文六十余篇，其中包括世界顶尖级刊物 Nature，Science，Cell， PNAS，Neuron，Nat Neurosci，Nat Med 等，总影响因子已近450分， 总引用次数已近10，000次。其研究成果曾入选美国《时代》周刊 “年度医学十大突破” 第四位。近年来，积极从事干细胞，特别是修饰干细胞的临床转化应用研究、罕见病的致病机制及基因治疗，以及自闭症的神经生物学基础与临床转化的研究工作。

致力于儿科疑难罕见病的相关研究

广州市妇女儿童医疗中心的儿科研究所，在儿童难治性疾病和罕见病的发病机制、治疗手段和方法等方面的研究在全国同类型医院处于领先地位。唐亚平教授于2015年回国加入广州市妇女儿童医疗中心，负责组建儿科研究所，并从国外引进学术带头人，对儿科的疑难罕见病进行研究。

“作为一名医学研究工作者，最痛苦的是你明明在研究这个疾病，而眼看周围的医生对这个病束手无策。自己也提不出任何有意义的建议，感觉到时间、基金、人力都白花了。在我们儿科罕见病领域，有许许多多这样的例证。印象最深的就是一名成骨不全症的患者，女孩，6、7岁，非常容易发生自发性骨折，而且脊柱严重变形，经过多次手术治疗，暂时有一些效果，但很快又发生新的骨折，不能根治。病人及其家长非常痛苦，但又的的确确没有办法，搞得医务人员都有一种绝望的感觉，非常难受。”唐亚平教授回忆到。为此，唐教授团队对此进行了深入研究，发现该患者父母都携带有致病基因的杂合突变，而病人刚好携带该基因的纯合突变。随即团队成员进行了相应动物模型的构建及相关表型发生的机制研究，发现该致病基因突变可导致下游调节骨骼钙化、矿化的蛋白分子功能的缺失，骨骼能形成，但不能正常钙化，从而形成了所谓的“瓷娃娃”临床特征，动辄就发生骨折，全身性的，多部位的，特别是受力部位的骨骼。对这样的疾病，基因治疗可能是最终的选择，但该矿化机制的确认，无疑增加了一种新的治疗措施。后续的研究也是正在持续推进中。从此案例中，可以反映出基础研究的重要性，也期待最终能够实现成果转化，真正能用到患者身上。

唐亚平教授在分享骨发育不全症的研究进展

 

探讨国内罕见病的诊疗现状

唐亚平教授首先介绍了国内罕见病定义。他指出，中国罕见病的定义存在一定争议，直至《中国罕见病定义研究报告2021》在上海发布，首次提出了“中国罕见病2021年版定义”，即应将“新生儿发病率小于1/10,000，患病率小于1/10,000，患病人数小于14万的疾病；符合其中一项的疾病，列为罕见病”。从国内业界来讲，基本上都认可这样一个定义，这跟欧美的定义不太一样，但这一定义是与我国经济发展基础以及政策支持体系密切相关的，是符合我国国情的。

例如从政策支持体系来讲，其他国家对罕见病的定义并不采用新生儿发病率，而我国采用这个指标是基于优化生育政策的需要及预防出生缺陷疾病政策衔接，为罕见病的早发现创造了条件。

总体来讲，目前我国罕见病存在着诊断水平较低、误诊率高、医疗资源分布不均、患者可就医时效性差、治疗药物的可及性低等诊疗现状。“比如偏远地区的罕见病患者，不去北上广等大医院进行诊断的话，在当地医院因医生的诊断经验、仪器设备等欠缺，往往会被误诊，或者延诊。即便到异地大医院就诊，也要涉及到多个科室的综合判断，待到确诊时已经几个月甚至几年之后了。更让人揪心的是即便确诊了，还存在着无药可治的困境。”唐亚平教授感慨道。

所以，罕见病的早预防、早发现、早治疗是对十分重要的。唐亚平教授建议，继续坚持或者加强对已知致病基因、在国内相对高发的罕见病，如地中海贫血，进行大规模筛查；但对于未知致病基因的、或是多致病基因的罕见病，因其致病机制又不明确、筛查非常困难，且相关费用很高等，目前还无法进行大规模人群筛查。建议夫妻在备孕阶段，以及孕妇在孕期都应及时进行相关检测，以排除先天性罕见病的可能性。

 

加强保障和支持，提高罕见病药物的可及性

随着罕见病药物利好政策的频频出台，罕见病药物开发空间大，越来越多的药企加码布局罕见病领域。国家卫健委于2018年发布了《第一批罕见病目录》，有121种疾病纳入目录，近期可能增加至200种。截至2023年2月，基于《第一批罕见病目录》，全球共有199种药物上市，涉及87种罕见病；在我国上市的有103种药物，涉及47种罕见病。

相比药物开发审批政策的逐步完善性，罕见病患者的医疗保障体系的建立还更滞后些。唐亚平教授认为，“患病后，大部分家庭都面临着致贫，甚至是倾家荡产。那么，在有药物获批上市的情况下，确保患者能够用得上药、用得起药，才能完成诊疗的完整闭环。而医保是最为关键的板块。”

我们也欣喜的看到，我国罕见病用药逐步从“无药可治”向“有药可选”，再到“药有所保”转变。截至目前，已有73种药物纳入我国医保，涉及《第一批罕见病目录》中的31种罕见病。这意味着，在国内获批上市的罕见病药物中，纳入医保药物的比例，已经超过70%。“总的说来，希望逐步建立以基本医疗保险为主体，医疗救助为底托，补充医疗保险、商业健康保险、慈善捐赠、医疗扶助共同发展的医疗保障体系。”唐教授期许道。

在罕见病药物进口方面，我们也看到了相关审批政策的进展，如2022年11月由财政部、海关总署、税务总局、国家药监局联合发布公告，公布第三批适用增值税政策的罕见病药品清单，对我国引进相应境外上市药品提供了利好政策，其实也在一定程度上降低了患者的用药成本。

除此之外，在国内罕见病药物审批上市方面，国家药监局药品审评中心于2023年3月31日发布的《药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范（试行）》，明确提出鼓励研究和创制新药、罕见病用药等创新研发进程，加快创新药品审批速度（规范明确品种审评时限同优先审评品种时限为130日）。唐教授认为，“长期以来，受制于研发高、风险大等客观因素影响，我国药企研发、生产罕见病药物的积极性不高。此规范的落地，一定会进一步加快我国罕见病药物研发上市的进程，推动国内药企加大对罕见病药的投入和创新。”

 

吸引研究者投入到罕见病的研究中，提升罕见病成果转化

“罕见病的防与治，都是基于科学研究，然后才能实施成果转化。”唐亚平教授建议，由国家指导制定一些“弯道超车的“、”颠覆性的”关于罕见病研究的鼓励政策，地方及相关就职单位链接配套扶持，鼓励高校、科研院所、企业的研究者投入到我国的罕见病研究中。

当然，社会资本加持是必不可少的。仅仅2023年2月我国就有19家基因治疗创新药企完成了融资。这些社会资本的投入，必定有部分经费是投入到研究创新中去。

另外，也希望基础研究者、临床工作者、企业中的开发者，能够形成一种多方互通，甚至是资源共享的合作共赢氛围，如此也可以促进科技成果实施商业转化，早日应用到罕见病的临床诊疗中，造福罕见病患者。尤其在罕见病药物临床试验环节，期望能够出台豁免临床试验的政策，“因为存在这样一种情况：往往一家医院接收符合临床试验的患者数量很少，那么针对基数量大的临床试验，周期就非常的长，这就导致临床机构不敢参与到临床试验中，进一步拉长了创新药物上市的周期。”营造一个创新、高效、激励的罕见病研究的大环境，减少相关人才的流失，吸引研究者投入到罕见病的研究中。

在良好大环境的形成的过程中，科研工作者需要寻找一个转化应用的“突破口”。“所谓突破口不仅仅是找到一个致病基因或是验证一个致病机制，而是要找到一个针对性强、效果明显、使用相对可行的措施，如此才能真正将基础研究实现转化”。

 

建设罕见病数据库，实现资源共享，助力基因治疗等罕见病药物的研发

“基因治疗是一种新型的生物技术，是通过向患者体内引入或修复缺陷基因来防治疾病的先进方法。80%的罕见病是因单基因突变导致的，理论上80%的罕见病都能进行基因治疗。”唐亚平教授介绍到，基因治疗罕见病，在世界上也有许多成功的案列。比如BioMarin公司开发的治疗成人重度血友病A型的AAV基因疗法，诺华用于脊髓性肌萎缩症治疗的药物Zolgensma在2019年获FDA批准上市，2021年实现销售13.51亿美元。截至2022年底，全球已上市的基因治疗药物有45款，国内基于病毒载体的基因治疗药物研发火热，近40款IND获批。

因为基因治疗整个行业还处于萌芽期，目前还存在利与弊的争议。关于利与弊，利当然是其有效性。首先是所谓的有效性，究竟多有效，这是一个非常复杂的问题，涉及到药物的组织特异性，剂量依存性，时程持续性，治愈的可能性等。但这些问题随着科学技术的进步，尽管不敢说都会解决，但都会慢慢，或多或少的解决。弊，则是多种多样的，首先是临床转化安全性，不管用什么载体，AAV，Lenti, 或者是非病毒性载体，比如外泌体，或者纳米技术等，在保障高效率传递的前提下，要避免其他安全问题，比如免疫原性、基因突变、非特异性、其他生物副作用等目前还没有达到一个完美的状态；其次是副作用，主要是生物源性副作用和非特异性副作用。再其次是价格问题，动辄几十万，上百万，肯定是一个非常大的经济负担问题。但我坚信，随着科学技术的不断发展，相关技术瓶颈终将会得以解决。前途无比光明，但道路无比曲折，基因治疗很可能是人类克服疾病的唯一和最终途径。”

为加强我国罕见病管理，促进基因治疗在内的相关药物开发，由国家卫生健康委办公厅牵头成立了罕见病诊疗协作网，并成立了协作网办公室，以期能够充分发挥优质医疗资源辐射带动作用，提高我国罕见病综合诊疗能力，逐步实现罕见病早发现、早诊断、能治疗、能管理的目标。随着国家政策的引导，唐亚平教授呼吁，面对当下信息孤岛的现状，逐步建立本民族自己的罕见病数据库也是非常重要且必不可少的。我国罕见病数据库应具备：专业性的管理团队，足够多的患者资源，合格的确认病历档案记录，完善的信息网络系统，多中心化的数据来源，可行的诊疗方案，以及能够实现合规的资源共享等特点。这将是我国政策制定者、科学研究者、临床工作者、药物开发者，甚至是患者，必不可少的数据信息资源，也是造福子孙后代的无价之宝。