Orphanet Journal of Rare Diseases | NF1患者下肢节段性过度生长的患病率、管理和生活质量影响研究

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本研究首次系统评估了神经纤维瘤病1型（NF1）患者中下肢节段性过度生长（SOLL）的流行病学特征、治疗策略及对生活质量的影响，结合GOAL-LD量表揭示了手术干预后仍存在显著功能和心理负担，强调个体化多学科管理的重要性。

 

文献概述

本文《Prevalence and management of lower limb segmental overgrowth in patients with NF1: an observational study》，发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》杂志，回顾并总结了在553例NF1儿科患者中识别出7例下肢节段性过度生长（SOLL）病例的临床特征、治疗方式及长期结局。研究通过回顾性分析评估了SOLL相关的下肢长度差异（LLD）的患病率、管理策略及健康相关生活质量，并采用GOAL-LD问卷量化患者报告结局。结果显示SOLL在NF1中的患病率为1.3%，多数患者伴有同侧丛状神经纤维瘤，尽管接受手术治疗，生活质量仍显著受损，提示需早期识别与综合干预。研究还探讨了潜在病理机制，包括与PI3K/AKT通路相关的过度生长谱系相似性，以及MEK抑制剂selumetinib的治疗潜力。该研究为罕见并发症SOLL的自然史提供了重要临床证据，并强调了结构化随访和个体化治疗的必要性。

背景知识

神经纤维瘤病1型（NF1）是一种常染色体显性遗传病，由位于17q11.2的NF1基因突变引起，导致神经纤维蛋白功能缺失，进而激活RAS/MAPK和PI3K/AKT信号通路，影响细胞增殖、分化和存活。NF1临床表现高度异质，典型特征包括咖啡牛奶斑、腋窝雀斑、Lisch结节、神经纤维瘤和骨骼发育异常。其中，骨骼受累如脊柱侧弯、胫骨假关节等较为常见，但下肢节段性过度生长（SOLL）极为罕见且易被忽视。SOLL表现为单侧肢体软组织与骨组织过度增生，导致进行性下肢长度差异（LLD），可严重影响步态、姿势及心理社会功能。目前对SOLL的发病机制尚不完全清楚，可能与局部丛状神经纤维瘤（PN）分泌生长因子或存在体细胞“二次打击”突变有关，类似PIK3CA相关过度生长谱（PROS）。然而，NF1相关SOLL是否应归类为独立实体仍存争议。临床管理面临挑战：保守治疗如鞋垫适用于轻度LLD，而重度则需手术干预，包括骨骺阻滞或肢体延长术。但由于NF1患者常伴有复杂骨性畸形和神经纤维瘤浸润，手术风险高，疗效不确定。此外，缺乏针对NF1-SOLL特异性生活质量评估工具，既往研究多依赖放射学参数，忽视患者报告结局。本研究引入GOAL-LD量表，首次系统评估NF1-SOLL患者的功能状态与心理负担，填补了该领域证据空白。同时，随着MEK抑制剂selumetinib在PN治疗中的成功应用，是否能在SOLL早期阶段干预以阻止过度生长进程，成为新兴研究方向。因此，本研究不仅提供流行病学数据，更为未来机制探索与治疗策略优化奠定基础。

 

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研究方法与实验

研究团队回顾性分析了1992年至2024年间在意大利“Luigi Vanvitelli”大学NF1儿科转诊中心随访的553名NF1患儿的临床资料。纳入标准为经NIH和Legius标准确诊NF1并伴有SOLL的患者。SOLL定义为下肢软组织或骨骼的局灶性过度生长，通过比较双侧大腿和小腿中段周径确认。下肢长度差异（LLD）通过临床检查结合全肢长X线片评估，影像需满足特定标准（如肢体伸展、股骨头与踝关节同片显示等）。收集患者人口统计学数据、骨骼畸形（如膝外翻、脊柱侧弯）、PN存在及位置、LLD在初诊、最大差异、手术时及末次随访时的数值。所有纳入患者或其监护人完成GOAL-LD生活质量问卷，涵盖步态功能、疼痛疲劳、活动参与、步态外观、支具使用、身体形象与自尊7个领域。数据以描述性统计分析。

关键结论与观点

• 在553例NF1患儿中识别出7例SOLL患者，患病率为1.3%，男女比为4:3，平均SOLL诊断年龄为4.67岁
• LLD范围为0.5–6 cm，平均4.30 cm；5例接受手术治疗（3例骨骺阻滞，2例外固定肢体延长），2例保守治疗（鞋垫）
• 6例患者伴有同侧丛状神经纤维瘤（PN），其中3例接受selumetinib治疗，但均在SOLL已发生后启动，未能评估其预防潜力
• GOAL-LD问卷显示患者生活质量普遍低下，尤其在身体形象、步态外观和支具使用方面；即便手术后LLD改善，部分患者仍报告显著不适与心理困扰
• 接受手术的患者LLD平均为3.9 cm，而保守组为2.0 cm，提示LLD大小是治疗决策的关键因素，但个体差异大
• 研究首次应用GOAL-LD量表评估NF1相关SOLL患者的生活质量，揭示了临床改善与患者报告结局之间的不一致性
• 结果强调早期识别SOLL进展的重要性，以便及时干预，减少终末期手术需求，并呼吁多中心前瞻性研究以明确病理机制和标准化治疗路径

研究意义与展望

本研究是首个专门针对NF1患者SOLL的观察性研究，提供了该罕见并发症的流行病学基准数据，纠正了以往可能低估的现状。通过系统收集LLD动态变化和治疗反应，为临床决策提供了现实世界证据。更重要的是，引入GOAL-LD量表使患者中心ed结局成为可能，揭示了即使解剖学纠正后仍存在显著心理社会负担，提示需整合康复、心理支持与多学科协作。

研究结果提示，SOLL可能与局部PN活动密切相关，而MEK抑制剂如selumetinib是否能在症状前阶段阻断过度生长进程，成为值得探索的治疗策略。未来研究应开展前瞻性队列，结合影像组学与分子检测，识别SOLL高风险个体，并评估早期药物干预的可行性。此外，建立国际NF1-SOLL登记系统将有助于积累更大样本，开发更精准的预测模型和治疗指南。

 

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结语

本研究系统评估了神经纤维瘤病1型（NF1）患者中下肢节段性过度生长（SOLL）的临床特征与管理现状，揭示其在儿科NF1群体中的患病率为1.3%。研究发现SOLL常伴随同侧丛状神经纤维瘤，导致显著下肢长度差异（LLD），严重影响患者生活质量。尽管多数患者接受手术治疗，GOAL-LD问卷显示其在步态外观、身体形象和支具使用方面仍面临重大挑战，表明解剖学改善未必转化为功能与心理获益。研究强调SOLL是一种复杂、多系统受累的病症，需个体化、多学科综合管理。早期识别LLD进展至关重要，可能为非手术干预（如MEK抑制剂）提供时间窗口。当前治疗多为反应性而非预防性，凸显ates了对疾病自然史理解的不足。未来应开展多中心前瞻性研究，深入探讨SOLL的分子机制，评估早期靶向治疗的潜力，并建立标准化随访与干预路径，以真正改善NF1患者长期预后与生活质量。该工作为罕见并发症的临床研究树立了以患者为中心的范例。

 

Claudia Santoro, Gabriele Martin, Gianluca Conza, Silverio Perrotta, and Giuseppe Toro. Prevalence and management of lower limb segmental overgrowth in patients with NF1: an observational study. Orphanet Journal of Rare Diseases.