Orphanet Journal of Rare Diseases | CDH23基因新发变异致超大泌乳素瘤

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本研究报道了一例携带CDH23基因新发变异的超大泌乳素瘤患者，该肿瘤体积巨大且广泛侵犯颅底结构，但对低剂量卡麦角林治疗表现出显著反应，为罕见垂体肿瘤的遗传机制提供了新证据。

 

文献概述

本文《A novel germline CDH23 variant as a likely cause of an ultra-giant prolactinoma》，发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》杂志，回顾并总结了在一名53岁女性患者中偶然发现的侵袭性超大泌乳素瘤病例。该肿瘤最大径达8 cm，广泛累及鞍区、颅中窝及鼻咽结构，初始误诊为鼻咽癌，经活检确诊为泌乳素瘤，血清泌乳素水平高达277,500 ng/ml。全外显子测序揭示了一个新型CDH23基因胚系变异（c.2621C > A, p.Ala874Asp），提示该基因可能在垂体腺瘤发生中起重要作用。患者接受低剂量卡麦角林治疗后，肿瘤显著缩小，症状明显改善。文章详细描述了其临床特征、病理结果、分子遗传学发现及治疗反应，拓展了对巨大泌乳素瘤遗传基础的认识。

背景知识

泌乳素瘤是垂体最常见的功能性腺瘤，多数为微腺瘤或巨腺瘤，而“巨大泌乳素瘤”定义为肿瘤直径≥4 cm且血清泌乳素>1000 ng/ml，占所有泌乳素瘤的1–5%。这类肿瘤常具有侵袭性，可侵犯海绵窦、颅底甚至向后颅窝扩展，导致视觉障碍、脑神经麻痹和内分泌功能异常。尽管多巴胺激动剂（如卡麦角林）通常为一线治疗，但部分病例因体积巨大或误诊而延误治疗。近年来，遗传因素在垂体腺瘤发病机制中的作用日益受到关注。除已知的MEN1、AIP等基因外，CDH23（编码钙黏蛋白相关蛋白23）被发现与家族性和散发性垂体腺瘤相关，其变异可能影响细胞黏附功能，促进肿瘤发生。然而，CDH23在巨大泌乳素瘤中的作用尚未明确。此外，CDH23双等位基因突变可导致常染色体隐性耳聋或Usher综合征，因此需鉴别听力障碍的病因。本研究通过全外显子测序在散发性巨大泌乳素瘤中发现新的CDH23杂合变异，为探索该基因在垂体肿瘤中的致病机制提供了新线索，也提示对难治性或巨大垂体腺瘤患者应考虑遗传评估。

 

评估基因变异的致病可能性，为分析变异功能提供一个参考。

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研究方法与实验

研究团队对一名53岁女性患者进行临床评估，该患者因头部外伤行脑部CT/MRI检查时偶然发现巨大鞍区占位。通过鼻腔活检获取肿瘤组织，进行组织病理学和免疫组化分析以明确诊断。检测血清泌乳素水平，并评估垂体功能，包括TSH、FT4、ACTH、皮质醇、IGF-1、性激素等。使用低剂量卡麦角林（0.25–0.5 mg/次，每周2–3次）进行治疗，并定期监测泌乳in水平、症状变化及影像学反应。进行全外显子测序（WES）以筛选潜在致病胚系变异，重点关注已知与垂体腺瘤相关的基因（如AIP、MEN1、CDH23等），并通过Sanger测序验证候选变异。利用生物信息学工具（如PolyPhen2、SIFT等）预测变异的致病性，并查阅公共数据库（gnomAD、ClinVar、HGMD）以判断其稀有性。

关键结论与观点

• 该患者表现为一例极其罕见的超大泌乳素瘤（6.5×8×7 cm），广泛侵犯鞍区、颅中窝、鼻咽及鼻腔结构，血清泌乳素水平高达277,500 ng/ml，远超典型阈值
• 尽管肿瘤体积巨大，但垂体功能仅表现为轻度中枢性甲减和继发性性腺功能减退，未见明显全垂体功能低下，提示肿瘤生长缓慢且对正常垂体组织压迫有限
• 病理检查证实为泌乳素阳性垂体腺瘤，Ki-67增殖指数低（<1%），提示肿瘤生物学行为相对惰性
• 全外显子测序发现一个新型CDH23基因胚系杂合变异（NM_022124.6:c.2621C > A, p.Ala874Asp），该变异未在公共数据库中报道，进化高度保守，且被多种算法预测为可能致病
• 患者对低剂量卡麦角林治疗反应显著，泌乳素水平迅速恢复正常，肿瘤体积明显缩小，症状如听力、视力、嗅觉和记忆力均显著改善，甚至出现短暂月经恢复
• 患者的双侧混合性听力损失在治疗后明显改善，且无视网膜色素变性表现，支持其听力障碍由肿瘤压迫所致，而非CDH23相关遗传性耳聋

研究意义与展望

本研究首次报道CDH23基因新发胚系变异可能与超大泌乳素瘤的发生相关，拓展了垂体腺瘤的遗传图谱。尽管CDH23此前已在家族性垂体腺瘤中被发现，但本例为散发性病例且肿瘤体积显著大于以往报道，提示该基因变异可能在特定背景下驱动更显著的肿瘤生长。该发现支持对巨大或侵袭性垂体腺瘤患者进行遗传检测，以识别潜在可遗传变异，有助于家族筛查和个体化治疗策略制定。

此外，该病例展示了即使在肿瘤极度巨大的情况下，多巴胺激动剂仍可作为有效的一线治疗，避免了初始手术干预的风险。低剂量逐步递增策略成功诱导肿瘤缩小且未引发垂体卒中或脑脊液漏，为类似病例提供了安全的治疗范式。未来研究应进一步在更大队列中验证CDH23变异在垂体腺瘤中的频率和功能影响，开展体外或动物模型实验以阐明其具体致病机制，从而为靶向治疗提供新思路。

 

输入基因，查看它所属的信号通路以及已知的上下游分子。

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结语

本研究报道了一例携带CDH23基因新型胚系变异的超大泌乳素瘤病例，该患者表现为广泛颅底侵犯的巨大肿瘤，但垂体功能相对保留，对低剂量卡麦角林治疗表现出显著且持久的反应。全外显子测序揭示了一个未被报道的CDH23杂合变异（c.2621C > A, p.Ala874Asp），结合生物信息学预测和临床表型，提示该基因可能在垂体腺瘤发生中发挥重要作用。尽管缺乏家族共分离和功能验证，该发现仍为垂体肿瘤的遗传机制提供了新线索。与以往CDH23相关垂体腺瘤相比，本例肿瘤体积更大，但增殖指数低、生长缓慢，提示该变异可能影响肿瘤启动而非恶性进展。研究强调了对巨大或侵袭性垂体腺瘤进行遗传评估的重要性，有助于识别潜在可遗传病例。同时，该病例展示了多巴胺激动剂在极端情况下的治疗潜力，支持其作为一线治疗的选择。未来需在更大样本中探索CDH23变异的致病性及其在垂体肿瘤中的作用机制，为精准医学提供依据。综上，该研究不仅丰富了泌乳素瘤的临床和遗传特征谱，也为罕见垂体肿瘤的个体化诊疗提供了新视角。

 

Eman Albasri, Balgees Alghamdi, Avaniyapuram Kannan Murugan, Ahmed Alfares, and Ali S Alzahrani. A novel germline CDH23 variant as a likely cause of an ultra-giant prolactinoma. Orphanet Journal of Rare Diseases.