中文Orphanet Journal of Rare Diseases | 单卵双胎中多发性绒毛膜血管瘤的多组学分析揭示多步病理机制
Date: 2026-02-14
Classification: 前沿速递
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本研究通过对单卵双胎共享胎盘中仅一侧发生多发性绒毛膜血管瘤的独特病例进行全基因组和转录组测序，首次提出胚系与体细胞变异互作的分子机制，为理解胎盘血管病变的遗传与环境交互作用提供了新视角。
文献概述
本文《Multi-omic analysis identifies a multi-step pathology in a case of multiple chorangioma syndrome in monochorionic twins》，发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》杂志，回顾并总结了在单卵双胎共享胎盘中，仅一个胎儿胎盘区域出现广泛多发性绒毛膜血管瘤的罕见病例。研究团队通过全基因组和转录组测序，系统分析了病变与非病变胎盘组织的遗传变异、突变特征及基因表达差异，揭示了EPAS1胚系变异与COL1A1、FBXO11、TRIM71体细胞突变的协同作用，提出了多发性绒毛膜血管瘤形成的多步骤分子模型。该研究为胎盘血管异常的发病机制提供了首个直接分子证据，并提示其与肿瘤样分子过程的潜在重叠。研究结果对理解胎儿血管灌注异常、子痫前期及宫内生长受限等妊娠并发症具有重要意义。背景知识
绒毛膜血管瘤是胎盘最常见的良性血管肿瘤，发生率约为1%，多数为单发且无明显临床后果。然而，多发性绒毛膜血管瘤（multiple chorangioma syndrome）极为罕见，常导致胎儿心力衰竭、非免疫性胎儿水肿甚至宫内死亡，机制尚不明确。尽管已有研究提示缺氧和VEGF信号通路可能参与其形成，但缺乏直接分子证据。单卵双胎特别是单绒毛膜双羊膜（MCDA）双胎，因共享胎盘、血管吻合及血流动力学不平衡，是研究胎盘局部病变的理想模型。此类双胎中，若仅一侧胎盘区域受累，可有效排除母体系统性因素，聚焦局部分子事件。近年来，多组学技术的发展为解析复杂疾病的克隆演化和突变特征提供了新工具。然而，胎盘组织尤其是福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本的降解问题，给高质量测序带来挑战。本研究克服了这一技术障碍，结合WGS和RNA-Seq，系统揭示了多发性绒毛膜血管瘤的分子基础，填补了该领域在遗传机制方面的空白，为胎盘病理的精准诊断和潜在干预提供了新方向。
研究方法与实验
研究纳入一对35周剖宫产出生的单卵双胎，其中胎盘共享但仅胎儿A的胎盘区域存在广泛多发性绒毛膜血管瘤（占实质体积>90%）。采集病变绒毛膜血管瘤组织、胎儿A未受累绒毛组织、胎儿B正常绒毛组织及母体底蜕膜组织。采用全基因组测序（WGS）和批量RNA测序（RNA-Seq）进行多组学分析。WGS数据经比对（BWA-MEM）、变异识别（GATK Mutect2、Manta）和FFPE错误校正后，进行胚系与体细胞变异注释（ACMG/AMP指南）。克隆演化分析采用PyClone-VI和ClonEvol。突变特征分析使用SigProfilerExtractor。RNA-Seq数据经nf-core流程处理，DESeq2用于差异表达分析。所有分析均严格控制质量并校正FFPE诱导的假变异。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次在分子层面揭示了多发性绒毛膜血管瘤的发病机制，提出胚系EPAS1变异作为遗传易感基础，叠加体细胞COL1A1、FBXO11和TRIM71突变驱动局部血管病变的多步模型。这一发现不仅为该罕见综合征提供了潜在的分子诊断标志物，也拓展了对胎盘血管生成调控的理解。研究提示，绒毛膜血管瘤可能并非完全良性，其分子特征与肿瘤存在重叠，如氧化应激和克隆演化，这为重新评估其生物学行为提供了依据。
未来研究应扩大队列验证EPAS1及其他基因变异的普遍性，并利用体外滋养层或内皮细胞模型进行功能验证。单细胞测序和空间转录组技术将有助于解析病变内细胞异质性和空间分布。此外，该研究强调了胎盘作为“天然嵌合体”的价值，为研究体细胞突变在发育和疾病中的作用提供了独特模型。这些发现对理解子痫前期、宫内生长受限等常见妊娠并发症的血管病理机制也具有重要启示。
结语
本研究通过对单卵双胎中不对称分布的多发性绒毛膜血管瘤进行多组学分析，首次揭示了其分子发病机制。研究发现，一个胚系或早期胚胎的EPAS1移码缺失可能作为遗传易感因素，导致胎盘缺氧反应失调。在该背景下，病变区域进一步获得COL1A1、FBXO11和TRIM71等体细胞致病突变，驱动局部异常血管增殖。转录组和突变特征分析进一步支持氧化应激和Leptin信号通路的激活。克隆演化分析提示其发展具有类似肿瘤的克隆性扩张特征。这些发现不仅为多发性绒毛膜血管瘤提供了首个分子模型，也揭示了胎盘病理中遗传与环境因素的复杂互作。研究强调了胎盘作为研究体细胞突变和克隆演化的独特模型价值，其成果对理解妊娠相关血管疾病如子痫前期和胎儿生长受限具有广泛意义。尽管受限于单病例，但其提出的分子框架为未来功能研究和潜在干预策略奠定了基础。
