Orphanet Journal of Rare Diseases | 异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症：疾病还是非疾病？

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本研究系统回顾了172例异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症（IBDD）病例，揭示多数患者无症状，但部分存在肝功能异常和肝脂肪变性，提示需重新评估其在新生儿筛查中的临床意义。

 

文献概述

本文《异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症：疾病还是非疾病？》，发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》杂志，回顾并总结了异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症（IBDD）的临床表型、分子谱和自然病史。研究通过系统性文献综述，整合了截至2024年12月报告的172例IBDD患者的数据，分析其生化标志物、基因变异特征及临床表现，重点探讨了该病是否应被归类为临床疾病或仅为无症状的代谢变异。研究发现，尽管大多数患者在新生儿筛查中被识别且长期无症状，但少数个体表现出发育迟缓、贫血及肝功能异常，甚至出现肝脂肪变性，提示可能存在潜在的器官特异性影响。该研究强调了对IBDD长期随访和肝功能监测的重要性，并对当前新生儿筛查策略提出了反思。文章结尾用中文句号。

背景知识

异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症（IBDD）是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病，由ACAD8基因双等位基因致病性变异引起，导致异丁酰辅酶A脱氢酶（IBD）功能缺陷，影响缬氨酸的分解代谢。该酶催化异丁酰辅酶A转化为甲基丙烯酰辅酶A，是连接支链氨基酸代谢与三羧酸循环的关键步骤。IBDD最初于1998年在一名出现贫血、扩张型心肌病和肉碱缺乏的女童中被描述，但此后多数病例通过扩展新生儿筛查（NBS）基于串联质谱检测到C4-酰基肉碱升高而被识别。由于多数患者无明显症状，关于IBDD是否构成真正“疾病”或仅为生化变异仍存争议。当前国际NBS项目对IBDD的纳入标准不一，部分国家将其列为次要目标或完全排除，主要由于缺乏明确的长期临床结局数据和有效干预手段。此外，诊断标志物如尿异丁酰甘氨酸的敏感性有限，且C4-酰基肉碱升高也可能见于其他代谢病（如短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症），增加了诊断复杂ity。尽管动物模型已显示IBDD可导致肝脂肪变性，但人类中的肝损伤证据仍稀少。因此，该研究旨在系统评估现有文献，明确IBDD的临床谱系，探索基因型-表型关联，并为筛查策略和随访建议提供依据。文章结尾用中文句号。

 

在设计实验前，可以用来初步预测基因敲除可能产生的表型。

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研究方法与实验

研究团队在PubMed和HGMD®数据库中系统检索了截至2024年11月发表的关于IBDD的文献，使用关键词包括“isobutyryl-CoA dehydrogenase”、“ACAD8”和“isobutyrylglycinuria”。纳入标准为经代谢、酶学或遗传学确诊且具有足够临床或遗传信息的个体。数据提取包括年龄、性别、家族史、生化标志物、临床表现、基因变异、治疗和结局。变异致病性通过多种生物信息学工具（如Mutation Taster、SIFT、PolyPhen-2等）评估。患者群体按gnomAD定义的地理祖先分类，以分析变异分布。统计分析采用Fisher精确检验比较不同诊断途径患者的症状频率，P值<0.05视为显著。叙事性综合用于描述性数据分析。

关键结论与观点

• 共纳入172例IBDD患者，其中165例（95.9%）通过新生儿筛查发现，7例因临床症状或家族史经选择性筛查诊断
• 146例患者在随访期间无症状，26例出现非特异性临床表现，包括运动发育迟缓、生长迟缓、肌张力低下、语言和发育迟缓以及贫血，其中贫血为最常见异常（12例）
• 所有患者均显示血液或血浆C4-酰基肉碱升高，但尿异丁酰甘氨酸仅部分患者升高，提示其作为诊断标志物的局限性
• ACAD8基因中鉴定出64种不同致病性变异，c.286G>A p.(Gly96Ser)为最常见变异，主要见于中国人群，提示可能存在奠基者效应
• 19例患者出现肝功能异常，其中18例表现为孤立性转氨酶和γ-GT升高，1例11岁男孩出现肝肿大和超声提示肝脂肪变性，与IBDD小鼠模型一致，提示肝脏可能受累
• 尽管选择性筛查组症状更严重，但不同诊断组间症状频率差异无统计学意义，可能与样本量小有关
• 多数携带预测致病变异的患者仍无症状，提示可能存在代偿机制或基因-环境互作，基因型-表型关联难以建立

研究意义与展望

该研究提供了迄今为止最全面的IBDD临床和遗传谱系分析，揭示尽管多数患者无症状，但存在潜在肝功能异常和肝脂肪变性风险，提示IBDD可能并非完全良性。这些发现支持在确诊个体中纳入肝功能监测和腹部超声检查，以早期识别可能的肝脏并发症。

研究结果对新生儿筛查政策具有重要影响。由于缺乏明确的长期临床后果和有效干预措施，将IBDD纳入NBS可能带来过度诊断和家庭心理负担。未来应加强长期随访研究，明确自然病史，并评估特定亚群（如携带特定变异或合并其他代谢风险）是否真正受益于早期识别。

此外，研究强调了标准化数据报告的重要性，尤其是人口统计、随访时长和临床评估细节，以提高不同研究间的可比性。功能研究对于明确ACAD8变异的分子影响，以及探索IBDD与肝脏代谢之间的机制联系，将是未来研究的关键方向。

 

评估基因变异的致病可能性，为分析变异功能提供一个参考。

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结语

本研究系统回顾了172例异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症（IBDD）患者，发现绝大多数通过新生儿筛查识别的个体保持无症状，但少数表现出发育迟缓、贫血及肝功能异常。值得注意的是，19例患者出现肝酶升高，其中一例伴有肝脂肪变性，与动物模型一致，提示IBDD可能与肝脏代谢紊乱存在关联。尽管c.286G>A变异在东亚人群中高频出现，基因型与表型之间仍缺乏明确关联，多数携带致病变异者无临床表现。因此，IBDD的临床意义仍不确定，其在新生儿筛查中的纳入应谨慎权衡潜在益处与过度诊断风险。研究呼吁对确诊患者进行长期随访，特别是关注肝功能变化，并建议在临床评估中纳入腹部超声等非侵入性检查。未来研究应聚焦于功能验证、机制探索和多中心队列的长期结局分析，以明确IBDD的真实疾病负担，并为筛查和管理策略提供证据支持。最终，该研究强调了从“是否检测”向“如何管理”的范式转变，推动精准代谢医学的发展。

 

María Daniela Santacruz Reyes and Jörn Oliver Sass. Isobutyryl-coenzyme a dehydrogenase deficiency: disease, or non-disease?. Orphanet Journal of Rare Diseases.