中文Orphanet Journal of Rare Diseases | 藤梨提取物天麻素通过调控ERK1/2/p38信号通路抑制ataxin-3蛋白聚集
日期: 2026-02-22
分类: 前沿速递
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该研究首次揭示天麻素在SCA3细胞模型中通过抑制ERK1/2-p38信号轴减少突变ataxin-3蛋白的异常聚集，显著增强可溶性蛋白水平并提升细胞抗氧化能力，具有明确的神经保护作用。
文献概述
本文《藤梨提取物天麻素通过调控ERK1/2/p38信号通路抑制ataxin-3蛋白聚集》，发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》杂志，回顾并总结了天麻素在脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）细胞模型中的治疗潜力。研究发现，天麻素可显著抑制polyQ扩展型ataxin-3蛋白的异常聚集，提高其可溶性水平，且无细胞毒性。机制上，该效应依赖于对ERK1/2和p38蛋白总表达水平的下调，揭示了MAPK信号通路在SCA3蛋白毒性中的关键作用。该研究为开发靶向MAPK通路的SCA3治疗策略提供了新依据。背景知识
脊髓小脑性共济失调3型（SCA3），又称马查多-约瑟夫病，是最常见的常染色体显性遗传性共济失调，由ATXN3基因中CAG重复扩增导致ataxin-3蛋白产生多聚谷氨酰胺（polyQ）扩展突变。突变蛋白错误折叠并形成不溶性聚集体，引发神经元功能障碍与死亡。目前尚无疾病修饰疗法。蛋白毒性与氧化应激是SCA3发病的核心机制，二者相互促进形成恶性循环。已有研究尝试通过增强自噬或蛋白酶体活性来清除聚集体，或使用抗氧化剂减轻氧化损伤，但受限于血脑屏障穿透能力与安全性问题。天麻素是中药天麻的主要活性成分，已知具有抗氧化、抗炎和神经保护作用，在阿尔茨海默病和帕金森病模型中表现出抑制蛋白聚集的潜力，但其在polyQ疾病中的作用尚未被探索。本研究填补了这一空白，系统评估了天麻素在SCA3细胞模型中的功效与机制，为药物重定位治疗罕见神经退行性疾病提供了新思路。
研究方法与实验
研究采用HEK293T细胞系构建三种模型：空载对照、表达生理长度ataxin-3-15Q和致病型ataxin-3-77Q。通过CCK-8和MTT法评估天麻素（5–100 µM）的细胞毒性。利用滤膜陷落（filter trap）和细胞分级分离实验检测不溶性ataxin-3聚集体的变化。Western blot分析可溶性ataxin-3蛋白水平。采用总抗氧化能力试剂盒评估细胞抗氧化活性。通过人类磷酸激酶阵列（37种激酶）筛选信号通路变化，并用Western blot验证MAPK通路关键分子（ERK1/2、p38、AKT、p65）的蛋白表达。最后，使用ERK抑制剂（Temuterikib）和AKT抑制剂（MK-2206）验证天麻素作用的信号依赖性。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次证实天麻素可通过抑制ERK1/2-p38信号轴减轻SCA3相关的蛋白毒性，提出了一种新的药物作用机制——通过降低激酶总蛋白水平而非仅抑制其磷酸化。这为靶向MAPK通路治疗polyQ疾病提供了新视角。天麻素具有良好的血脑屏障穿透能力和临床安全性记录，支持其作为SCA3治疗候选药物的进一步开发。
然而，研究仅在HEK293T细胞模型中验证，缺乏在患者来源神经元或SCA3动物模型中的功能确认。未来需探究天麻素下调ERK/p38的具体机制，如是否促进蛋白降解或抑制转录。此外，polyQ扩展如何干扰p65激活及天麻素的抗炎作用也需深入研究。联合ERK/p38抑制剂与天麻素的协同效应值得系统评估，以优化治疗策略。
结语
本研究系统揭示了天然化合物天麻素在SCA3细胞模型中的神经保护作用及其分子机制。天麻素能安全地减少致病型ataxin-3蛋白的异常聚集，提升其可溶性水平，且该效应不依赖传统抗氧化途径，而是通过特异性下调ERK1/2和p38的总蛋白表达来实现。功能验证实验表明，ERK信号通路的完整性对天麻素的抗聚集作用至关重要。这一发现不仅拓展了对SCA3发病机制中MAPK通路作用的理解，也为药物重定位提供了高质量候选分子。鉴于天麻素已具备良好的药代动力学和安全性数据，其在罕见神经退行性疾病中的转化潜力值得进一步探索。未来研究应聚焦于在更接近人类病理的模型中验证其疗效，并解析其调控激酶表达的精确机制，为开发疾病修饰疗法奠定基础。
