Orphanet Journal of Rare Diseases | 罕见骨病中疼痛特征的跨疾病分析揭示非骨骼因素的主导作用

推荐：

该研究通过大样本量的患者自报数据，系统比较了三种罕见骨病的疼痛特征，发现尽管病因不同，但疼痛表现高度相似，提示非骨骼因素在疼痛机制中的关键作用，为临床管理提供了新视角。

 

文献概述

本文《Addressing the unmet challenge of pain in rare bone diseases: new insights from the RUDY UK registry》，发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》杂志，回顾并总结了成人纤维性发育不良/麦凯恩-阿尔布赖特综合征（FD/MAS）、成骨不全症（OI）和X连锁低磷血症（XLH）患者中自报疼痛的频率与特征。研究利用英国RUDY罕见病注册平台的数据，采用painDETECT问卷（PD-Q）和改良广泛性疼痛指数（WPI）对疼痛进行多维度评估，系统分析了疼痛分布、强度、表型及其与心理状态和睡眠质量的关系。结果表明，尽管这三种疾病的骨骼病理机制截然不同，患者报告的疼痛流行率、强度及时间模式却高度相似，而疼痛部位则呈现疾病特异性分布。此外，神经病理性样疼痛和女性性别与更差的疼痛结局显著相关，广泛性疼痛与焦虑、抑郁及睡眠障碍密切相关，提示nociplastic疼痛机制可能在罕见骨病慢性疼痛中起重要作用。该研究强调了在疼痛管理中需超越骨骼病变本身，关注中枢敏化等非骨骼因素的临床意义。

背景知识

罕见骨病如FD/MAS、OI和XLH均以骨骼脆弱和畸形为主要表现，常伴随慢性疼痛，严重影响患者生活质量。FD/MAS由GNAS基因体细胞突变引起，导致骨纤维异常增殖及内分泌异常；OI多由I型胶原基因突变导致骨脆性增加；XLH则因PHEX基因突变引发肾磷酸盐浪费和骨矿化障碍。尽管三者病理机制迥异，临床均以骨痛为主要症状，但其疼痛性质是否具有共性尚不清楚。传统观念认为骨痛源于骨骼结构异常如骨折、变形或病灶刺激，然而部分患者疼痛程度与影像学表现不匹配，提示可能存在其他机制。近年来，nociplastic疼痛（即中枢敏化）在慢性疼痛中的作用日益受到重视，其特征为广泛性疼痛、疲劳、睡眠障碍和情绪障碍，常见于纤维肌痛等疾病。然而，在罕见骨病中，nociplastic机制是否参与疼痛维持仍缺乏系统研究。此外，现有疼痛管理多依赖经验性治疗，缺乏针对机制的个体ized策略。因此，系统比较不同罕见骨病的疼痛表型，有助于识别共同的非骨骼驱动因素，为开发更有效的多模式干预提供理论依据。本研究填补了这一领域空白，利用大样本在线注册数据，首次对三种罕见骨病的疼痛特征进行了跨疾病分析，为理解慢性骨痛的复杂机制提供了新证据。

 

在设计实验前，可以用来初步预测基因敲除可能产生的表型。

了解更多

 

研究方法与实验

本研究采用横断面设计，基于英国RUDY罕见病注册平台的成人参与者数据，纳入了94例FD/MAS、94例OI和93例XLH患者，共计281名成人。所有参与者均完成了基线painDETECT问卷（PD-Q），用于评估疼痛表型（分为伤害性、神经病理性样和‘不确定’）、疼痛强度（当前、平均及过去四周最强疼痛）、疼痛部位及演变模式。PD-Q中的身体图谱数据被用于构建改良的广泛性疼痛指数（modified-WPI），以评估是否存在广泛性疼痛。同时，收集了患者的人口统计学信息、疾病特异性特征以及医院焦虑抑郁量表（HADS）和匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）等生活质量指标。采用R®和GraphPad软件进行描述性统计分析，组间比较使用Kruskal-Wallis检验或卡方检验，组内比较采用Dunn’s或Fisher精确检验，并进行多重检验校正。多变量分析采用线性回归和二项式回归模型，调整年龄和性别因素，评估疼痛表型与疼痛、心理健康及睡眠结局之间的独立关联。

关键结论与观点

• 86%的患者报告当前疼痛，47%在过去四周内经历严重最强疼痛（≥8/10），且在三种疾病间无显著差异，表明疼痛高发性是罕见骨病的共同特征
• 尽管三种疾病的病理机制不同，但疼痛的总体流行率、强度、表型分布和演变模式高度相似，提示非骨骼因素可能在疼痛体验中起主导作用
• 疼痛部位呈现疾病特异性：FD/MAS患者更常报告颅面痛（28%），而OI和XLH患者下肢疼痛更常见（分别为88%和94%），OI患者轴向骨骼疼痛也更频繁（76%）
• 神经病理性样疼痛（14%）和‘不确定’表型（22%）与更高的疼痛强度、更频繁的严重疼痛及更多疼痛区域显著相关，提示中枢敏化可能参与疼痛维持
• 女性患者比男性更可能报告疼痛和严重疼痛，且疼痛强度更高，而年龄与任何疼痛结局均无显著关联，强调性别在疼痛感知中的重要性
• 18%的患者符合改良WPI定义的广泛性疼痛标准，且广泛性疼痛与中重度焦虑（p=0.03）、抑郁（p<0.001）和睡眠障碍（p<0.001）显著相关，支持nociplastic机制的存在
• 多变量分析显示，神经病理性样和‘不确定’疼痛表型均独立预测更差的心理健康和睡眠质量，进一步支持中枢介导机制在罕见骨病疼痛中的作用

研究意义与展望

本研究首次系统揭示了三种不同罕见骨病中疼痛特征的高度一致性，挑战了传统仅从骨骼病变解释疼痛的观念，强调需将疼痛视为一种多因素综合征，其中非骨骼因素如中枢敏化可能起核心作用。这一发现对临床实践具有重要意义：疼痛评估应不仅限于局部骨骼异常，还需系统筛查广泛性疼痛、情绪障碍和睡眠问题，以识别可能受益于中枢靶向治疗（如抗抑郁药、抗癫痫药）的患者。未来研究应采用纵向设计，探索疼痛表型的动态变化及其与疾病活动、治疗干预的关系，并结合神经影像学技术验证中枢敏化机制的存在。此外，应开发针对罕见骨病特异性疼痛管理路径，整合药物、心理和康复干预，提升患者整体生活质量。

 

评估基因变异的致病可能性，为分析变异功能提供一个参考。

了解更多

 

结语

本研究通过对281名FD/MAS、OI和XLH患者的分析，发现尽管这三种罕见骨病的病因各异，但其疼痛的流行率、强度和表型分布却惊人地相似，提示非骨骼因素在疼痛机制中可能起主导作用。疼痛部位虽具疾病特异性，但广泛性疼痛在18%的患者中存在，并与焦虑、抑郁和睡眠障碍显著相关，支持nociplastic疼痛机制的参与。神经病理性样和‘不确定’疼痛表型均与更严重的疼痛和更差的生活质量独立相关，进一步强调了中枢敏化的重要性。女性性别是疼痛的显著预测因子，而年龄则无显著影响，反映了性别在慢性疼痛感知中的复杂作用。这些发现呼吁临床医生在管理罕见骨病患者疼痛时，超越局部骨骼病变的评估，系统性地筛查心理和睡眠共病，并考虑中枢靶向治疗的可能性。未来研究应验证这些 findings，并探索个体化多模式干预策略，以改善这一群体的长期预后。总之，该研究为理解罕见骨病慢性疼痛的复杂性提供了新视角，推动了从“骨为中心”到“患者为中心”的疼痛管理范式的转变。

 

Melanie Alice Legrand, Franz Aaron Clemeno, Roland Chapurlat, Anushka Irani, and Muhammad Kassim Javaid. Addressing the unmet challenge of pain in rare bone diseases: new insights from the RUDY UK registry. Orphanet Journal of Rare Diseases.