Orphanet Journal of Rare Diseases | 沙特儿科人群中原发性高草酸尿症的临床表现、基因突变及移植结果研究

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本研究系统回顾了原发性高草酸尿症在沙特儿科人群中的基因型和表型特征，揭示了高草酸尿症遗传变异、临床表现及移植治疗效果。研究强调早期诊断与干预的重要性，并探讨RNA干扰疗法如Lumasiran在减少移植需求中的潜力。

 

文献概述
本文《Primary hyperoxaluria: insights into its clinical presentation, genetic mutations, and transplantation outcomes in a pediatric population in a tertiary care center》，发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》杂志，回顾并总结了2014年至2023年间在沙特三级医疗中心确诊的21例原发性高草酸尿症（PH）儿科患者的临床、遗传特征及治疗结果。研究显示，PH1是最常见的亚型，且与AGXT基因突变密切相关。此外，高近亲结婚率和家族史阳性率提示该疾病在沙特人群中的遗传基础显著。

背景知识
原发性高草酸尿症（PH）是一类罕见的常染色体隐性遗传代谢病，主要由于肝脏草酰乙酸乙酰转移酶（AGT）功能缺陷导致草酸过度生成，进而沉积于肾脏和其他器官，引发肾结石、肾钙质沉积、慢性肾病等严重临床表现。其中PH1由AGXT基因突变引起，PH2由GRHPR基因突变，PH3由HOGA1基因突变导致。PH1是最严重且最常见亚型，尤其在儿童中，若不及时治疗，可迅速进展至终末期肾病。
该研究回顾了PH在沙特人群中的临床和遗传特征，发现该地区患者中NM_000030.3:c.33dup（p.Lys12GlnfsTer156）突变最为常见，提示该变异可能在沙特人群中具有奠基者效应。此外，一些AGXT突变如c.481G>A（p.Gly161Ser）和c.346G>A（p.Gly116Arg）与较差肾功能预后相关，进一步支持基因型-表型关联研究的临床价值。
由于PH在全球范围内均属罕见病，但其在高近亲结婚率地区（如沙特）可能因遗传负荷而更具挑战性。因此，了解区域变异谱和临床特征对早期筛查、诊断及个体化治疗至关重要。研究同时强调了肝移植在晚期治疗中的作用，并提及RNA干扰疗法如Lumasiran的潜在应用，为PH1治疗提供了新方向。

 

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研究方法与实验
本研究为回顾性病例系列，数据来源于2014至2023年间在沙特利雅得的费萨尔专家医院与研究中心（KFSHRC）确诊的21名PH儿科患者的医疗记录。纳入标准为18岁前确诊，排除表型或基因型数据不全者。PH诊断基于临床表现、生化标志物及基因检测确认。使用REDCap数据库收集人口统计、病史、实验室及基因检测结果。基因检测通过靶向基因测序或全外显子组测序完成。突变致病性依据ACMG指南评估。

关键结论与观点

• 21名患者中，20例为PH1（AGXT突变），1例为PH2（GRHPR突变），其中6个家庭有多名患病儿童。
• 中位诊断年龄为36个月，男性占47.6%，女性占52.4%。90.5%患者有近亲结婚家族史，81%有PH家族史。
• 最常见的AGXT突变是NM_000030.3:c.33dup（p.Lys12GlnfsTer156），占38.1%。该突变也见于中国人群，提示可能的奠基者效应。
• 血清草酸水平中位数为89 µmol/L，尿草酸/肌酐比为52 mg/g，均显著高于正常范围。
• 71.4%患者出现肾结石，47.6%有肾钙质沉积，42.9%进展至CKD V期，38.1%存在发育迟缓。
• 所有患者接受保守治疗，其中38.1%（8人）接受肝移植，9.5%（2人）接受肝肾联合移植。
• 死亡率为14.3%（3人），其中2人曾接受肝移植。
• 早期肝移植显著改善肾功能，而晚期移植患者仍进展至终末期肾病并需透析。
• AGXT突变如c.481G>A和c.346G>A可能与较差肾预后相关，但因样本量小未进行统计学分析。
• GRHPR基因新发突变NM_012203.2:c.64G>A（p.Ala22Thr）被发现，提示需进一步功能验证。

研究意义与展望
本研究提供了沙特地区PH的遗传和临床特征，强调早期筛查与干预对改善预后的关键作用。未来可开展新生儿基因筛查以实现早期诊断。RNAi疗法如Lumasiran的应用为PH1患者提供非移植治疗选择，值得进一步前瞻性研究。研究同时提示PH1的基因型-表型关联复杂，需多中心大样本研究验证突变与预后关系。

 

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结语
本研究系统分析了21例沙特儿科原发性高草酸尿症患者，其中95.2%为PH1，主要由AGXT基因突变引起，尤其是c.33dup突变。高近亲结婚率和阳性家族史提示遗传因素在疾病流行中的重要作用。临床表现以肾结石、肾钙质沉积和慢性肾病为主，42.9%患者进展至终末期肾病。死亡率14.3%提示疾病在未及时干预下的高致死风险。治疗方面，肝移植改善肾功能，新型RNA干扰疗法Lumasiran已应用于6例患者，提供非移植治疗可能。尽管为回顾性小样本研究，但为沙特及中东地区PH临床管理及基因筛查提供了重要参考，并支持新生儿筛查和RNAi治疗的未来研究方向。

 

Bayan Sayed, Raghad Alhuthil, Sermin Saadeh, Ibrahim Alhassoun, and Essam Al-Sabban. Primary hyperoxaluria: insights into its clinical presentation, genetic mutations, and transplantation outcomes in a pediatric population in a tertiary care center. Orphanet Journal of Rare Diseases.