Orphanet Journal of Rare Diseases | TGFBR2基因突变家族中主动脉事件的临床表型研究

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该研究通过对四代63名携带TGFBR2致病变异个体的长期随访，揭示了同一突变可导致从无症状到严重主动脉夹层的广泛表型差异，并显示随着诊断和手术技术的进步，家族中主动脉夹层发生率下降、生存期延长。

 

文献概述
本文《A large French family with TGFBR2 pathogenic variant: illustration of variability》，发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》杂志，回顾并总结了携带TGFBR2致病变异的法国大家系中主动脉事件的发生情况及其临床表型的广泛异质性。文章展示了从1990年至2024年间的纵向临床研究数据，并指出尽管携带相同突变，家族成员在主动脉疾病严重程度和发病年龄方面存在显著差异。

背景知识
主动脉疾病是一类具有高度遗传异质性的罕见疾病，其中TGFBR2基因的致病变异是Loeys-Dietz综合征的主要遗传基础之一。该基因编码转化生长因子β受体2，其突变可影响血管发育、平滑肌功能及TGF-β信号通路，导致主动脉瘤和夹层的发生。尽管已有大量关于TGFBR2突变与主动脉疾病的研究，但表型异质性的具体机制仍未完全阐明。已有研究指出，不同TGFBR2突变可能导致不同程度的表型严重性，甚至在同一家族内也存在显著差异，提示可能存在修饰基因或环境因素的影响。本研究基于一个携带Q508Q突变（TGFBR2基因）的法国大家系，进一步探讨该突变在不同世代中的表型表现，以及手术干预和诊断进步对疾病进程的影响。该研究为理解TGFBR2相关主动脉疾病的表型异质性提供了重要临床证据，并为未来基因型-表型关联研究和个性化干预策略提供了基础。

 

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研究方法与实验
自1990年至2024年，研究者对一个携带TGFBR2致病变异的法国大家系进行了纵向临床研究，共纳入四代63名携带该变异的个体。研究评估了主动脉事件（包括主动脉夹层和预防性手术）的发生率及其随访期间的变化。所有临床数据均来自马凡综合征国家参考中心，并通过与主治医生的访谈进行补充。统计分析采用Fine-Gray模型处理竞争风险，使用Aalen-Johansen估计器绘制累积发病率曲线。此外，研究还评估了主动脉直径、骨骼表型及其他血管外特征。

关键结论与观点

• 63名携带TGFBR2致病变异的家族成员中，有21人（33%）死亡，其中10人死于主动脉夹层（48%）。
• 8名患者（13%）接受了预防性主动脉根部手术，手术方式从机械瓣膜置换逐渐过渡到保留瓣膜的手术。
• 主动脉夹层的发生率随世代递减（p < 0.001），而总体生存率提高，但主动脉事件（手术、夹层或死亡）的复合终点无显著变化（p = 0.168）。
• 携带相同TGFBR2变异的个体在主动脉疾病表现上存在显著差异，最年轻的夹层患者为17岁女性，最年长未发生主动脉事件的个体为80岁女性。
• 男性和女性在主动脉事件发生率上无显著差异（1:1），这与文献中男性更易受影响的趋势不同。
• 骨骼异常表现广泛存在，但无严重系统性血管外表现，如气胸或颅缝早闭。
• 研究提示表型异质性可能与修饰基因、转录异构体表达差异或环境因素（如高血压、吸烟）有关。

研究意义与展望
该研究展示了在相同致病变异背景下，主动脉疾病的显著临床异质性，提示需进一步探索修饰基因和环境因素的作用。未来研究可聚焦于不同转录异构体的功能差异，以及个体化医疗策略在携带者中的应用。此外，随着诊断技术的进步，主动脉夹层的发生率显著下降，提示早期筛查和预防性手术对改善预后的重要性。

 

评估基因变异的致病可能性，为TGFBR2变异的功能分析提供参考依据。

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结语
该研究通过对一个携带TGFBR2致病变异的法国大家系的长期随访，揭示了同一基因突变可导致从无症状到早发主动脉夹层的巨大表型差异。研究还表明，随着诊断水平和手术技术的发展，主动脉夹层的发生率下降，生存率提高，但主动脉疾病的总体进程未发生根本改变。这些结果强调了在携带者中进行系统性筛查的重要性，并提示表型异质性可能与修饰基因或环境因素有关。此外，研究为TGFBR2突变相关疾病的机制研究和干预策略提供了重要参考依据，尤其是在罕见主动脉疾病中如何优化基因型-表型关联分析方面。

 

Ludivine Eliahou, Olivier Milleron, Skerdi Haviari, Catherine Boileau, and Guillaume Jondeau. A large French family with TGFBR2 pathogenic variant: illustration of variability. Orphanet Journal of Rare Diseases.