Orphanet Journal of Rare Diseases | 婴儿期启动布洛西单抗治疗X连锁低磷血症的临床观察

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本研究报道了三例六月龄前启动布洛西单抗治疗的XLH婴儿，展示了早期治疗在促进线性生长、改善骨骼畸形方面的潜在益处，且药物耐受性良好。

 

文献概述

本文《Burosumab in infants with X-linked hypophosphatemic rickets: a case series》，发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》杂志，回顾并总结了三例在1岁前启动布洛西单抗治疗X连锁低磷血症（XLH）的婴儿的临床特征、治疗过程及至少一年的随访结果。研究通过真实世界数据展示了早期干预对生长、骨骼发育和生化指标的影响，为婴幼儿XLH患者的治疗优化提供了初步证据。研究采用病例系列设计，评估了线性生长、佝偻病严重程度评分（RSS）、机械轴偏差（MAD）、颈干角（NSA）及实验室参数。结果显示，尽管血清磷酸盐未完全恢复正常，但患者生长轨迹总体稳定或改善，骨骼畸形得到有效控制，且无严重不良反应。该研究强调了个体化治疗和密切监测的重要性，提示早期使用布洛西单抗可能改善XLH婴儿的长期预后。

背景知识

X连锁低磷血症（XLH）是一种由PHEX基因突变引起的罕见遗传性代谢性骨病，导致成纤维细胞生长因子23（FGF23）水平升高，进而引起肾小管磷酸盐浪费和骨矿化障碍。患儿常表现为佝偻病性骨畸形、身材矮小、骨痛及牙科并发症。传统治疗采用口服磷酸盐与活性维生素D类似物，但疗效有限、副作用多且需频繁给药。布洛西单抗是一种靶向FGF23的人源化单克隆抗体，通过中和过量FGF23恢复肾小管磷酸盐重吸收，从而改善矿化。2018年其被批准用于治疗XLH，2022年FDA扩展适应症至6月龄及以上儿童。然而，关于在婴儿早期启动治疗的疗效与安全性数据仍稀缺。本研究聚焦于这一知识空白，探索在生命最初几个月内启动布洛西单抗的临床效果，旨在评估其对生长轨迹、骨骼发育的影响，并为优化婴幼儿剂量策略提供真实世界证据。当前研究挑战包括如何平衡生化指标改善与功能结局，以及长期安全性监测，尤其在发育关键期。该研究的切入点在于填补早期干预数据空白，具有重要的临床指导意义。

 

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研究方法与实验

研究采用前瞻性病例系列设计，纳入三名在特拉维夫苏拉斯基医学中心和梅尔医学中心代谢骨门诊随访的XLH婴儿，均在1岁前启动布洛西单抗治疗。患者在诊断后短期内开始传统治疗（口服磷酸盐与骨化三醇），并在布洛西单抗治疗前7天停用。布洛西单抗初始剂量为0.8 mg/kg（四舍五入至最接近的10 mg），随后根据临床、生化（血清磷酸盐、碱性磷酸酶）及影像学结果逐步调整剂量。治疗前六个月内每2–4周随访一次，稳定后每3–6个月评估一次。生长参数（体重、身长、体重/身长比、BMI）采用WHO或CDC生长标准计算Z评分。骨骼X线片每6–12个月评估，由两名独立骨科专家使用Thacher佝偻病严重程度评分（RSS）系统评分。机械轴偏差（MAD）通过Mikulicz线评估，颈干角（NSA）由儿科骨科医生测量。实验室指标包括血清磷、钙、肌酐、碱性磷酸酶、FGF23、PTH及尿磷、钙等，并计算肾小管磷重吸收率（TRP）和TmP/GFR。

关键结论与观点

• 三名婴儿在6–7月龄启动布洛西单抗治疗，均在真实世界临床实践中接受了超过指南推荐的剂量（最高达2.22–4.4 mg/kg），以应对持续性低磷血症并追求骨骼改善
• 两名患者保持了满意的线性生长轨迹，第三名患者出现生长迟缓，可能与睡眠呼吸障碍或磷酸盐失衡有关，但在腺样体切除术后出现追赶生长
• 所有患者的血清磷酸盐水平有所改善，但未完全恢复正常，提示治疗目标可能应更侧重于功能与骨骼结局而非单纯生化正常化
• 两名可评估机械轴的患者均实现了中性机械轴偏差（MAD），表明布洛西单抗有效改善下肢力线，预防了膝内翻或外翻畸形的进展
• 所有患者Rickets Severity Score（RSS）结局良好，无一例出现长骨干骺弯曲或股骨颈内翻，提示早期治疗可有效预防典型骨骼畸形
• 布洛西单抗在婴儿中耐受性良好，未报告显著不良反应，支持其在6月龄以上儿童中的安全性
• 尽管骨痛未通过标准化问卷评估，但家长报告患儿活动能力改善，主观舒适度提升，提示临床获益

研究意义与展望

本研究为布洛西单抗在XLH婴儿中的早期应用提供了重要的真实世界证据，表明在生命早期启动治疗可能有助于维持正常生长轨迹并有效预防骨骼畸形。中性机械轴的实现是关键影像学证据，支持药物在改善下肢力线方面的结构性益处。研究强调了个体化剂量调整的重要性，提示当前指南推荐剂量可能不足以在婴幼儿中实现最佳疗效，需根据临床反应灵活调整。

尽管样本量小且缺乏对照组，但研究结果为未来更大规模、前瞻性研究奠定了基础。长期随访将至关重要，以评估生长最终身高、骨密度、牙科并发症及药物安全性。此外，研究提示非磷酸盐因素（如睡眠呼吸障碍）可能影响生长，强调多学科综合管理的必要性。未来研究应探索最佳起始时机、剂量滴定策略及生物标志物，以优化婴幼儿XLH的治疗方案。

 

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结语

本病例系列研究系统评估了三例在6至7月龄启动布洛西单抗治疗的X连锁低磷血症（XLH）婴儿的临床转归，随访时间至少一年。研究结果表明，早期启动布洛西单抗治疗在真实世界临床实践中是可行且耐受性良好的。尽管所有患者血清磷酸盐水平未能完全恢复正常，但整体线性生长得到维持或改善，骨骼健康显著受益，表现为中性机械轴偏差、低佝偻病严重程度评分以及无新发长骨畸形。这些发现提示，布洛西单抗在婴儿期应用可能有效预防或减轻XLH相关的骨骼并发症。研究同时发现，为达到治疗目标，患者所需剂量普遍高于当前指南推荐，凸显了个体化治疗策略的必要性。生长迟缓在一名患者中出现，其改善与腺样体切除术相关，提示合并症管理对整体生长至关重要。总体而言，本研究为XLH患儿的早期干预提供了积极证据，支持在婴幼儿中使用布洛西单抗以改善长期骨骼与生长结局。然而，受限于样本量和随访时间，仍需更大规模、长期研究来验证这些发现，并进一步明确最优剂量方案和长期安全性。

 

Ravit Regev, Avivit Brener, Nitzan Dror, Yael Lebenthal, and Leonid Zeitlin. Burosumab in infants with X-linked hypophosphatemic rickets: a case series. Orphanet Journal of Rare Diseases.