Orphanet Journal of Rare Diseases | NAD(P)HX代谢缺陷疾病的临床特征与烟酰胺治疗效果研究

日期: 2026-02-19

分类: 前沿速递

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文献概述

本文《Deficiency of the NAD(P)HX metabolic repair system: a treatable mitochondrial disease》，发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》杂志，回顾并总结了NAD(P)HX代谢修复系统缺陷患者的临床特征、烟酰胺治疗的疗效及长期预后。研究纳入了北京儿童医院确诊的9例患者，并整合既往文献中的50例病例，系统分析了该病的发病机制、临床表现、影像学特征、遗传基础及治疗反应。结果表明，烟酰胺治疗显著提高生存率，且早期干预可改善神经功能，降低死亡率。该研究为临床早期识别和规范治疗此类可治性线粒体病提供了重要依据。

背景知识

NAD(P)HX代谢修复系统是一种高度保守的细胞保护机制，由NAXE和NAXD两种酶组成，负责清除因自发水合产生的毒性代谢物NAD(P)HX，维持细胞内NAD(P)H/NAD(P)+稳态。当NAXE或NAXD基因发生突变时，毒性代谢物积累，抑制线粒体复合物I和丙酮酸脱氢酶活性，导致严重的线粒体功能障碍。此类缺陷引发的疾病称为PEBEL1（NAXE缺陷）和PEBEL2（NAXD缺陷），表现为婴幼儿期发热诱发的急性脑病、共济失调、肌张力障碍、癫痫及呼吸衰竭，常在1–2年内致死。NAXD缺陷患者更常伴有皮肤病变、血液系统受累，且死亡率更高。尽管该病致死率高，但已有研究表明烟酰胺（维生素B3）作为NAD+前体，可绕过酶缺陷，补充NAD+池，从而改善代谢和神经功能。然而，由于病例稀少，治疗剂量、时机及长期疗效尚缺乏系统评估。本研究填补了这一空白，提供了迄今为止最大规模的临床队列分析，验证了烟酰胺治疗的有效性与安全性，为制定标准化治疗方案奠定了基础。

评估基因变异的致病可能性，为分析变异功能提供一个参考。

研究方法与实验

本研究为单中心回顾性队列研究，纳入2016年1月至2025年1月在北京儿童医院确诊的9例NAD(P)HX代谢修复系统缺陷患者，均经全外显子测序确认携带NAXE或NAXD基因致病性变异。收集患者的临床资料、神经影像、实验室检查及治疗信息。所有患者在确诊后立即启动烟酰胺治疗，起始剂量为100 mg/天，逐步滴定至500 mg/天，根据耐受性调整。定期随访评估生长发育、神经功能（使用mRS评分）、实验室指标及MRI变化。同时，系统检索PubMed、Embase等数据库，纳入既往报道的50例病例，进行汇总分析。使用Kaplan-Meier法进行生存分析，Cox回归模型评估预后因素。

关键结论与观点

在9例患者中，8例为NAXE缺陷，1例为NAXD缺陷；7例接受烟酰胺治疗，剂量为180–500 mg/天，中位随访3.92年，所有治疗患者存活，其中3例可正常上学，无严重不良反应
整合59例患者数据（45例NAXE缺陷，14例NAXD缺陷）显示，总体死亡率为66.7%；而接受烟酰胺治疗的21例患者中，17例（80.95%）存活，显著高于未治疗组（仅2例存活）
未接受治疗的患者中，85.45%在发病后2年内死亡，主要死因为呼吸衰竭
NAXD缺陷患者皮肤病变发生率显著高于NAXE缺陷（57.1% vs 17.8%），且死亡率更高（85.7% vs 60.5%）
烟酰胺治疗是独立的生存保护因素（HR=33.43, P<0.001），早期干预可防止病情恶化，即使在发热等应激状态下亦能维持稳定
患者皮肤成纤维细胞实验显示，NAXD缺陷导致NADH/NAD+比值显著升高，尤其在热应激（42°C）下更为明显，支持烟酰胺补充的理论基础

研究意义与展望

本研究首次系统评估了烟酰胺在NAD(P)HX代谢修复缺陷中的长期疗效，证实其作为一线治疗的可行性和安全性。研究强调了早期基因诊断的重要性，尤其是在不明原因脑病伴发热诱发急性恶化时，应考虑该病并尽早启动烟酰胺治疗。由于该病临床异质性强，易被误诊为脑炎或代谢性脑病，推广全外显子测序和建立新生儿筛查体系具有重要公共卫生意义。

未来研究应进一步探索烟酰胺的最佳剂量、治疗窗口及长期神经发育预后。此外，NAXD与NAXE缺陷的病理机制差异仍需深入解析，尤其是细胞质与线粒体NAXD在皮肤病变中的作用。烟酰胺核苷、单核苷酸等NAD+前体是否具有更优疗效，值得在更大队列中验证。本研究为制定国际治疗指南提供了高质量证据，推动了可治性罕见病的精准干预策略。

输入基因，查看它所属的信号通路以及已知的上下游分子。

结语

NAD(P)HX代谢修复系统缺陷是一组罕见但可治的线粒体疾病，主要影响婴幼儿，表现为发热诱发的急性脑病、共济失调、癫痫及快速进展的神经功能恶化。若不及时治疗，多数患者在发病后2年内死于呼吸衰竭，总体死亡率高达66.7%。本研究通过对59例患者的数据分析，明确证实烟酰胺治疗可显著提高生存率至80.95%，且耐受性良好，是改善预后的关键干预手段。NAXD缺陷患者更常伴有皮肤病变，且预后更差，提示其病理机制更为复杂。研究强调，早期识别、及时启动烟酰胺治疗至关重要，尤其是在急性期或发热应激时，可有效防止病情恶化。由于该病临床表现非特异，易被误诊，应提高临床警觉，尽早进行基因检测。未来应推动将该病纳入新生儿筛查体系，以实现早诊早治，从根本上改善患者生存质量与长期预后。

文献来源：

Chaolong Xu, Hong Jin, Jiuwei Li, Huafang Jiang, and Fang Fang. Deficiency of the NAD(P)HX metabolic repair system: a treatable mitochondrial disease. Orphanet Journal of Rare Diseases.