Orphanet Journal of Rare Diseases | 20例中国先天性糖基化障碍患者的基因型和表型特征研究

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本研究通过全外显子测序等方法，在20例中国先天性糖基化障碍（CDG）患者中鉴定定了28个致病基因变异，其中11个为新发现。研究揭示了基因型-表型关联，为CDG的分子机制提供了新的见解，并为遗传咨询和诊断提供了基础。

 

文献概述

本文《Clinical and genetic characterization of congenital disorders of glycosylation in 20 Chinese patients》，发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》。研究回顾了20例中国CDG患者的临床和遗传特征，发现多个致病基因，包括ALG2、DPM2、PMM2、ALG13等，并通过Sanger测序和分离分析确认变异的致病性。此外，研究还发现11个新的基因变异，进一步扩展了CDG的遗传异质性图谱。

背景知识

先天性糖基化障碍（CDG）是一类由于糖基化通路缺陷引起的遗传性代谢疾病，影响N-连接、O-连接和GPI锚定糖基化过程，导致多系统功能障碍。CDG具有高度临床和遗传异质性，症状包括发育迟缓、癫痫、肌张力低下、肝功能异常、面部畸形等，严重者可能在围产期死亡，而轻症患者可表现为成年期发病。由于CDG的罕见性和临床表现的多样性，患者常面临诊断延迟和治疗选择有限的问题。本研究首次系统报道了中国20例CDG病例，涵盖多个致病基因，强调了基因型-表型关联的重要性，并指出功能研究的必要性以揭示潜在致病机制。

 

评估基因变异的致病可能性，为分析变异功能提供一个参考。

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研究方法与实验

研究团队回顾性分析了2018年8月至2025年3月期间在武汉儿童医院接受全外显子组测序（WES）的4912例疑似遗传病患者，最终确诊20例CDG患者。WES由IDT xGen外显子探针捕获，使用Illumina NovaSeq 6000平台进行高通量测序，结合GATK、BWA和ANNOVAR等工具进行变异识别和注释。所有变异根据ExAC和gnomAD数据库中次要等位基因频率（MAF < 0.01）进行筛选，并通过SIFT、PolyPhen-2、MutationTaster等生物信息学工具预测其对蛋白结构和功能的影响。变异根据ACMG标准分类为致病、可能致病或意义未明。此外，研究还采用低覆盖度全基因组测序（CNV-seq）检测大规模拷贝数变异（CNV），并利用mini gene剪接实验验证COG5基因变异对剪接的影响。

关键结论与观点

• 本研究在20例CDG患者中鉴定了28个致病性变异，其中11个为新变异，未见文献报道
• ALG2基因变异在跨膜区前（N端）与CMS相关，而变异在跨膜区后（C端）则导致ALG2-CDG，且临床表现更严重
• DPM2基因变异位于第一个跨膜区（如L59R）的患者表现出更严重的表型，其中3例携带此类变异的患者在3岁前死亡
• SLC35A2基因变异中，男性半合子变异患者临床表现较携带嵌合变异的患者更轻
• SSR4基因变异中发现一个4-6外显子缺失的新致病变异，表型包括发育迟缓、语言障碍、肌张力低下及轻度面部畸形
• 通过mini gene剪接实验证实COG5 c.928 + 3A > G变异导致外显子跳跃，进一步支持其致病性
• 80%的患者为常染色体隐性遗传，20%为X连锁遗传，与CDG总体遗传模式一致
• 研究还发现基因型-表型关联模式，如PMM2-CDG（CDG Ia）在本研究中常见，ALG13-CDG（X连锁）主要表现为难治性癫痫和神经发育迟缓

研究意义与展望

本研究扩展了CDG在中国人群中的变异谱和临床表型，首次系统性总结了多个致病基因的基因型-表型关联。未来需更大样本量和长期随访以验证所观察到的关联，并结合功能研究深入探讨变异的分子机制。MALDI-TOF MS等糖链分析技术应被纳入诊断流程，以提升变异致病性判断的准确性。此外，本研究提示在中国需加强CDG筛查和遗传诊断能力，以减少诊断延迟并优化干预策略。

 

用于比较不同物种或群体间的基因序列差异，适合进化分析。

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结语

本研究在中国人群中首次系统性报道了20例CDG患者的临床与遗传特征，识别了28个致病性变异，其中11个为新发现。研究不仅揭示了多个基因的基因型-表型关联，如ALG2、DPM2、SLC35A2等，还通过mini gene剪接实验验证了COG5变异的功能影响。这些结果为CDG的遗传机制研究和临床诊断提供了新的线索，并强调了进一步功能研究和更大规模人群筛查的必要性。未来，结合多组学分析和国际数据共享将有助于提升CDG的精准诊疗水平。

 

Peiwei Zhao, Li Tan, Qingjie Meng, Shiqiong Zhou, 和 Xuelian He. Clinical and genetic characterization of congenital disorders of glycosylation in 20 Chinese patients. Orphanet Journal of Rare Diseases.