Orphanet Journal of Rare Diseases | 17例中国GSD IXc患者临床与遗传分析揭示CHIT作为治疗监测新生物标志物

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本研究系统分析了17例中国GSD IXc患者的临床、生化、遗传特征及治疗反应，首次提出Chitotriosidase（CHIT）可作为治疗监测的潜在生物标志物，并揭示基因型与表型之间的相关性，为疾病管理提供新视角。

 

文献概述

本文《Clinical and genetic analyses of 17 Chinese patients with glycogen storage disease type IXc》，发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》杂志，回顾并总结了17例中国糖原贮积病IXc（GSD IXc）患者的临床表现、生化指标、基因突变谱、治疗反应及随访数据。研究发现腹部膨隆、低血糖、肌无力和身材矮小是主要临床表现；所有患儿均存在转氨酶显著升高，且未治疗成人患者已发展为肝硬化。通过长期随访，研究证实未煮熟玉米淀粉（UCCS）治疗可显著改善血糖、肝功能及生长发育指标。此外，研究首次系统评估了Chitotriosidase（CHIT）在GSD IXc中的动态变化，发现其水平随治疗显著下降，提示其作为治疗监测生物标志物的潜力。同时，基因型分析揭示PHKG2基因存在18个变异，其中12个为新发变异，且非无效变异患者对UCCS治疗反应更优，提示基因型-表型关联。该研究扩展了GSD IXc的临床与遗传谱，为疾病诊断、预后评估与个体化治疗提供了重要依据。

背景知识

糖原贮积病IXc（GSD IXc）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由PHKG2基因突变导致肝磷酸化酶激酶（PhK）γ亚基功能缺陷，进而影响糖原降解，造成肝细胞内糖原异常积累。该病属于GSD IX亚型中最严重的一种，临床表现为肝肿大、低血糖、生长迟缓、肝酶升高及高脂血症，部分患者可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。由于临床表型与其他肝源性GSD重叠，确诊依赖基因检测。PHKG2基因位于16p11.2，编码PhK的催化γ亚基，其功能缺失导致PhK活性下降，无法有效激活糖原磷酸化酶。目前治疗以UCCS维持血糖稳定为主，辅以高蛋白饮食，但缺乏有效生物标志物评估疗效与预后。Chitotriosidase（CHIT）是由活化巨噬细胞分泌的炎症标志物，在多种溶酶体贮积病中升高，近年研究提示其在GSD I、II、IV中亦呈升高趋势，可能反映Kupffer细胞因糖原/脂质沉积而激活的慢性肝内炎症状态。然而，CHIT在GSD IXc中的变化规律及其临床意义尚不明确。此外，尽管已有PHKG2突变报道，但基因型-表型关联仍待系统研究。本研究填补了上述知识空白，为GSD IXc的机制理解与临床管理提供了新证据。

 

评估基因变异的致病可能性，为分析变异功能提供一个参考。

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研究方法与实验

研究纳入17例经基因确诊的GSD IXc患者（16例儿童，1例成人），回顾性分析其临床、生化、遗传及治疗随访数据。临床资料包括症状、体征、生长指标；生化指标涵盖空腹血糖、肝酶、血脂、乳酸、尿酸、肌酸激酶及CHIT活性。CHIT检测排除携带CHIT1基因纯合24bp重复变异的患者以避免假性降低。所有儿童患者接受UCCS治疗（1.5~2.5 g/kg/日，分四次），部分患者接受肝活检或肝移植。基因分析采用Sanger测序或全外显子测序，对PHKG2变异进行ACMG分类，并通过Sanger验证。对剪接变异c.96-11G>A进行cDNA测序验证其对mRNA剪接的影响。对5个错义变异进行体外表达与Western blot分析评估蛋白表达水平。采用GraphPad Prism进行统计分析，比较治疗前后指标变化及不同基因型组间的差异。

关键结论与观点

• 17例患者中，16例儿童均表现为腹部膨隆（16/16）、低血糖（16/16）、肌无力（12/16）和身材矮小（5/16），所有患儿ALT、AST均显著升高，提示肝损伤普遍且严重
• UCCS治疗平均8.6年可显著改善临床症状：肝肿大缓解率31.25%（5/16），肌无力缓解率50%（6/12），空腹血糖显著回升，ALT、AST、GGT、TG均显著下降
• 患者生长发育明显改善，ΔHt SDS从治疗前−1.76 ± 1.16升至0.05 ± 1.02（p < 0.0001），表明UCCS治疗可有效促进身高追赶
• CHIT水平在治疗早期升高[44.47 (9.52, 70.03) nmol/ml/h]，随治疗时间延长显著下降至[8.22 (6.37, 18.89) nmol/ml/h]（p = 0.02），且与ALT/AST下降同步，提示CHIT可作为GSD IXc治疗反应的动态生物标志物
• 鉴定出18个PHKG2变异，其中12个为未见报道的新变异，c.469G>A (p.E157K)为高频复发变异（等位基因频率32.4%），尤其在东亚人群中富集，提示可能存在奠基者效应
• 功能实验证实c.96-11G>A导致内含子1保留9bp，产生p.Gly31_Arg32insSerSerCys的框内插入；错义变异R279C导致蛋白结构不稳定且表达显著降低
• 基因型-表型分析显示，携带双等位非无效变异（错义或框内）的患者，其治疗后ALT/AST水平显著低于无效变异（无义、移码、剪接）患者，提示非无效变异患者对UCCS治疗反应更佳，存在明确基因型-表型关联

研究意义与展望

本研究是迄今为止针对中国GSD IXc患者最大规模的临床与遗传分析，显著扩展了该病的变异谱与表型谱。研究证实UCCS治疗可有效改善GSD IXc患者的代谢紊乱、肝功能及生长发育，支持早期诊断与干预的重要性。特别地，CHIT水平的动态变化为临床提供了一个潜在的、非侵入性的治疗监测工具，有助于评估疾病活动度与治疗效果，未来需在更大队列中验证其预测价值。

基因型-表型关联的发现提示PHKG2变异类型可能指导个体ized治疗策略：非无效变异患者可能对UCCS单药治疗反应良好，而无效变异患者可能需要更积极的干预，如更早考虑肝移植。此外，E157K高频变异提示中国及东亚人群可能存在热点突变，可作为基因筛查的优先检测位点。未来研究应扩大样本量，延长随访时间以评估长期并发症风险，并探索CHIT在肝纤维化进展中的预测作用。

 

输入基因，查看它所属的信号通路以及已知的上下游分子。

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结语

本研究系统描绘了17例中国GSD IXc患者的临床、生化与遗传特征，证实该病表型较其他GSD IX亚型更为严重，儿童患者普遍出现肝肿大、低血糖、肌无力及生长迟缓，且肝酶显著升高。长期UCCS治疗可显著改善血糖控制、肝功能指标及生长发育，实现身高追赶。研究首次揭示Chitotriosidase（CHIT）水平在治疗过程中呈动态下降趋势，与肝损伤指标同步改善，提示其作为GSD IXc治疗监测的新型生物标志物具有重要潜力。遗传分析发现18个PHKG2变异，其中12个为新发，c.469G>A为高频复发变异，尤其在东亚人群富集，提示奠基者效应。功能研究证实c.96-11G>A导致异常剪接，R279C变异导致蛋白表达下降。最重要的是，研究发现携带非无效变异的患者对UCCS治疗反应更优，ALT/AST水平显著低于无效变异患者，揭示了明确的基因型-表型关联，为个体化治疗策略提供依据。综上，该研究不仅扩展了GSD IXc的临床与遗传谱，更为疾病管理提供了新的生物标志物与基因型指导线索，强调了早期诊断、长期随访与精准治疗的重要性。

 

Chengkai Sun, Taozi Du, Yu Xia, Bing Xiao, and Wenjuan Qiu. Clinical and genetic analyses of 17 Chinese patients with glycogen storage disease type IXc. Orphanet Journal of Rare Diseases.