Journal of Huntington's Disease | HTT基因中间重复等位基因携带者的临床表型：范围综述

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该研究系统回顾了HTT基因中间等位基因（27–35 CAG）携带者的临床特征，发现现有文献存在显著偏倚，尚无法明确其明确的临床表型关联。

 

文献概述

本文《The clinical phenotype of carriers of intermediate alleles in the huntingtin gene: A scoping review》，发表于《Journal of Huntington's Disease》杂志，回顾并总结了关于携带HTT基因中间等位基因（IAs，CAG重复数27–35）个体的临床表型的现有文献。研究通过系统检索Embase、PubMed和Web of Science数据库中1993年至2024年7月发表的同行评审文章，纳入51篇文献进行分析。结果显示，尽管部分中间等位基因携带者报告有运动、认知或精神症状，以及神经影像学异常，但这些表现非特异，且普遍存在发表偏倚和选择偏倚。因此，目前尚无足够证据确立中间等位基因与明确临床表型之间的因果关系。文章强调未来研究需在更大规模队列中进行详细表型记录，并与健康对照匹配以提高证据质量。

背景知识

亨廷顿病（Huntington’s Disease, HD）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由位于4号染色体短臂的HTT基因中CAG三核苷酸重复异常扩增引起。典型HD患者CAG重复数≥36，其中36–39为不完全外显性范围。健康人群通常携带6–35次重复，而27–35次重复定义为中间等位基因（Intermediate Alleles, IAs）。IAs虽不致病，但具有生殖细胞不稳定性，可能在传代中扩增至致病范围。尽管IAs不被视为HD直接病因，临床中已有携带IAs且出现HD样症状（如舞蹈样动作、认知下降、抑郁）的病例报道。然而，这些症状是否由IAs驱动尚无定论。目前领域主流研究集中在CAG重复长度与发病年龄的关系、体细胞CAG重复不稳定性、以及中断序列（CAA）丢失对致病性的影响。挑战在于IAs的临床意义模糊，缺乏前瞻性大样本研究，且存在显著的发表偏倚——即有症状个体更易被报道。此外，诊断流程差异导致选择偏倚：家族史阳性个体常在无症状期检测，而散发个体多因症状接受检测，从而高估IAs与表型的关联。该研究通过范围综述方法，系统梳理现有证据，旨在明确IAs是否与特定临床表型相关，为遗传咨询和机制研究提供依据。

 

评估基因变异的致病可能性，为分析变异功能提供一个参考。

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研究方法与实验

本研究遵循PRISMA-ScR指南进行范围综述，系统检索Embase、PubMed和Web of Science数据库中1993年至2024年7月发表的相关文献。纳入标准包括：研究对象为人类；包含有关HTT基因中间等位基因（27–35 CAG重复）的信息；报告神经疾病相关临床结局。排除评论、会议摘要、非英文/荷兰文文献及仅关注遗传咨询或跨代不稳定的论文。两名研究人员独立筛选标题和摘要，随后阅读全文进行复核。数据提取包括人口统计学信息、CAG重复长度、症状类型、家族史、用药情况和神经影像结果。症状被分类为运动、认知和神经精神症状，并采用PBA-s量表进行标准化。队列研究和病例报告分别分析，统计采用线性回归评估CAG重复长度与症状 onset 年龄的关系。

关键结论与观点

• 在纳入的51篇文献中，共识别243名IA携带者，其中189人用于症状分析，79.9%报告运动症状，30.7%有认知症状，37.0%出现神经精神症状
• 最常见的运动症状为舞蹈样动作（n=91）和不自主运动，认知症状以认知衰退为主，神经精神症状中最常见的是抑郁情绪（n=31）和焦虑
• 神经影像数据显示14名IA携带者存在脑萎缩，尤其是尾状核萎缩，部分与舞蹈样动作共现，提示可能与HD相关病理有关
• 队列研究结果不一致：多数未发现IA携带者与健康对照之间有显著临床差异，但部分研究提示IA携带者在认知下降、自杀意念和运动评分上略有恶化
• 年龄在症状出现时与CAG重复长度无显著相关性，且存在显著发表偏倚和选择偏倚，导致有症状个体被过度代表
• 目前尚无足够证据支持中间等位基因直接导致HD样临床表型，报告的症状多为非特异性，常见于一般人群

研究意义与展望

该研究揭示了当前关于HTT基因中间等位基因临床意义的证据质量有限，主要受限于文献中的偏倚和数据缺失。结果提示临床中遇到携带IAs且有神经系统症状的个体时，应谨慎归因，需排除其他潜在病因。研究强调未来应开展前瞻性、多中心队列研究，系统收集IA携带者的详细临床、影像和生物标志物数据，并与年龄和性别匹配的健康对照进行比较，以明确其自然病程。

此外，应探索体细胞CAG重复不稳定性、CAA中断序列丢失等分子机制在IA表型表达中的作用。开发更精确的检测方法以识别这些变异，将有助于阐明其致病潜力。本研究为遗传咨询实践提供了重要参考：目前不建议将IA作为HD症状的解释，除非排除其他诊断。

 

输入基因，查看它所属的信号通路以及已知的上下游分子。

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结语

本研究通过对现有文献的系统性梳理，评估了HTT基因中间等位基因（CAG 27–35）携带者的临床表型特征。尽管部分病例报告描述了运动障碍、认知衰退和精神症状，且神经影像显示脑萎缩等异常，但这些表现普遍存在于老年群体，缺乏特异性。更重要的是，分析揭示了显著的发表偏倚和选择偏倚——即有症状个体更易被报道，而无症状携带者常被归入对照组，导致IA与症状的关联被高估。队列研究结果总体未显示IA携带者与健康对照之间存在显著临床差异。因此，目前证据不足以支持中间等位基因直接导致亨廷顿病样表型。未来研究应基于大样本、前瞻性设计，结合分子机制分析，以明确IA的真正临床意义。这一结论对遗传咨询和临床诊断具有重要指导价值，提醒医生在解释基因检测结果时应综合评估，避免过度归因。

 

Anna van Hofslot, Mayke Oosterloo, Joost JA de Jong, Susanne T de Bot, and David E J Linden. The clinical phenotype of carriers of intermediate alleles in the huntingtin gene: A scoping review. Journal of Huntington's Disease.