引言
RDDC中RNA剪接预测模型（RNA Splicer）AI工具在解析46,XY性发育异常（DSD）等临床表型相似、遗传基础复杂的疾病中发挥了关键作用。在一项针对21例46,XY DSD无子宫患者的研究中，该工具成功预测了一个位于*LHCGR*基因经典剪接位点的新型变异的功能后果。RDDC的预测结果（外显子跳跃/内含子保留）随后被迷你基因（minigene）实验精确验证，不仅阐明了该变异的致病性（评级为LP），也凸显了"WES + RDDC预测 + 功能验证"模式在提升罕见病诊断准确性、指导遗传咨询和PGT中的重要价值。
研究挑战：WES发现剪接位点VUS
46,XY DSD无子宫患者的临床表型高度相似（如原发性闭经、外生殖器异常），导致精准诊断困难。本研究通过全外显子测序（WES）对21例患者进行分子病因分析，旨在发现新型变异。在这一过程中，研究团队在一个患者体内鉴定出了*LHCGR*基因的一个新型内含子变异：`c.680+1G>T`。该变异位于内含子8的经典剪接供体位点，在公共数据库中未见报道，是一个典型的"意义未明变异"（VUS）。要确定该VUS是否是导致患者表型的原因，必须明确其对mRNA剪接的具体影响。
RDDC精准预测：揭示功能丧失性剪接异常
为评估`c.680+1G>T`这一VUS的潜在致病机制，研究人员使用了RDDC中RNA剪接预测模型生信AI工具。RDDC的预测结果提供了清晰且具体的分子机制假说，指出该变异将破坏剪接供体位点，并可能激活隐蔽剪接位点，从而导致两种主要的异常剪接后果：
- 内含子保留
- 外显子跳跃
这两种预测都明确指向该变异将严重破坏mRNA的正常加工，导致产生截短的或功能异常的LHCGR蛋白，从而引发疾病。
实验验证与临床价值：从预测到精准诊断
研究团队迅速通过体外迷你基因实验对RDDC的预测进行了验证。实验结果有力地证实了RDDC的预测：携带`c.680+1G>T`突变的载体转染细胞后，确实产生了异常的转录本，与RDDC预测的剪接异常模式一致。*In silico*预测与*in vitro*实验的完美契合，为该变异提供了关键的致病性证据（符合ACMG PVS1+PS3标准），使其成功升级为"可能致病"（Likely Pathogenic, LP）变异。
本案例有力地证明，RDDC RNA Splicer是解析剪接位点VUS致病性的强大工具。它能够为WES发现的新型、罕见变异提供快速、可靠的功能预测，有效辅助临床进行致病性评估。这一"WES + RDDC预测 + 功能验证"的技术路径，不仅成功助力*LHCGR*变异的确诊，也为该研究中其他基因（如*NR5A1*）的分析提供了方法参考，显著提高了DSD的诊断准确性，并为家族遗传咨询和PGT等生殖干预措施提供了坚实的分子依据。
内容来源与免责声明
本文是对以下科学研究的编译和解读，旨在展示 RDDC 生信工具在其中的应用。所有研究数据和结论归原作者和出版物所有。
原始文献：
Ding L, Luo M, Deng S, et al. The clinical diversity and molecular etiology in 46, XY disorders of sex development patients without uterus. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2025.
