Orphanet Journal of Rare Diseases | 婴儿期鼻内注射催产素改善普瑞德-威利综合征吞咽功能及疾病轨迹

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该研究首次在普瑞德-威利综合征婴儿中开展多中心随机对照试验，发现早期鼻内催产素治疗可显著改善吞咽功能，并显示出长期神经发育和行为优势，提示其作为疾病修饰治疗的潜力。

 

文献概述

本文《Oxytocin in infants with Prader-Willi syndrome to improve dysphagia and disease trajectory》，发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》杂志，回顾并总结了在新生儿关键期使用鼻内催产素（OT）治疗普瑞德-威利综合征（PWS）婴儿的多中心随机对照试验（OTBB3）及其长期随访研究（OTBB3-FUP）的结果。研究评估了OT对喂养技能的短期疗效及对疾病轨迹的长期影响，发现尽管主要终点未显著，但关键次要终点显示吞咽功能显著改善，且3年随访显示运动、适应行为和共病严重程度的持续优势。该研究为PWS的早期干预提供了重要临床证据。

背景知识

普瑞德-威利综合征（PWS）是一种罕见的神经发育性遗传病，由15q11-q13区域父源基因沉默引起，典型表现为新生儿肌张力低下、喂养困难、生长迟缓，后期发展为病理性食欲亢进和肥胖。PWS婴儿期存在显著的吸吮-吞咽障碍，导致营养不良和窒息风险。研究表明，PWS相关基因（如MAGEL2和SNORD116）参与催产素（OT）神经元的发育，而动物模型显示，出生后早期单次OT注射可挽救Magel2基因敲除小鼠的哺乳行为和成年认知功能。此前II期临床试验提示鼻内OT可改善PWS婴儿的吸吮、社交和母婴互动。因此，OT被视为潜在的PWS疾病修饰治疗。然而，缺乏多中心III期试验验证其疗效和长期安全性。本研究填补了这一空白，通过严格设计的双盲随机对照试验和前瞻性队列随访，系统评估了早期OT治疗的短期与长期效应，为PWS的神经发育干预提供了机制与临床转化的桥梁。

 

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研究方法与实验

研究团队在欧洲开展了III期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照的OTBB3试验，纳入52名年龄中位数为2.2个月的PWS婴儿，按1:1比例随机分配至每日4 IU鼻内OT或安慰剂组，为期4周。主要终点为第4周时Neonatal Oral-Motor Scale（NOMAS）评分正常化（≤10）的比例。关键次要终点为吞咽录像造影（VFSS）中与高窒息风险相关的两项异常评分（咽部推进和气道保护）恢复正常的比例。此外，采用rs-fMRI评估脑功能连接变化。所有婴儿在第一阶段后接受二次随机，确保至少4周OT暴露。随后，在法国中心开展OTBB3-FUP前瞻性队列研究，将接受过OT治疗的40名儿童（OT暴露队列）与24名未接受OT的PWS儿童（未暴露队列）在约3岁时进行比较，评估长期安全性和共病严重程度。

关键结论与观点

• 尽管第4周NOMAS评分正常化率在OT组与安慰剂组间无显著差异（均为19%），但OT组在VFSS关键次要终点显示出显著优势：53.3%的OT婴儿在咽部推进和气道保护方面恢复正常，而安慰剂组仅为16.7%（p=0.05）
• OT组在第4周VFSS总评分改善显著优于安慰剂组（LS均值差−1.55；95% CI −2.9至−0.2；p=0.03），且更多OT婴儿（61% vs 25%）表现出评分改善
• rs-fMRI结果显示，OT治疗与右额叶功能连接的改变相关，且该变化与VFSS评分改善呈正相关，提示OT可能通过调节前额叶-脑干通路改善吞咽功能
• 长期随访（约3岁）显示，OT暴露队列在运动发育（如更早独立跑动）、肌张力（无或较轻肌张力低下）、行为（更少暴怒发作和攻击性）和自主功能障碍（如更少便秘和口臭）方面显著优于未暴露队列
• OT治疗耐受性良好，短期和长期安全性分析未发现与治疗相关的严重不良事件，两组不良事件发生率相似

研究意义与展望

本研究首次在PWS中提供了高质量的临床证据，表明早期鼻内OT治疗可改善吞咽功能，降低窒息风险，并可能改变疾病的长期轨迹。VFSS作为敏感的生物标志物，可能比NOMAS更适合评估PWS婴儿的干预效果。研究结果支持OT在神经发育关键期的疾病修饰作用，与动物模型中OT促进神经回路成熟的机制一致。未来研究可进一步探索OT治疗的最佳剂量、时机和持续时间，以及其对PWS核心症状如食欲调控的长期影响。

 

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结语

本研究通过一项严谨的欧洲多中心随机对照试验及其长期随访，系统评估了鼻内催产素（OT）在普瑞德-威利综合征（PWS）婴儿中的疗效与安全性。尽管主要终点NOMAS评分未显示组间差异，但关键次要终点VFSS结果显示，4周OT治疗显著改善了吞咽功能，降低了高风险并发症的发生率。脑成像数据进一步揭示，OT可能通过调节前额叶功能连接来实现这一效应。更为重要的是，约3年的长期随访表明，早期OT暴露的儿童在运动发育、行为适应和共病严重程度方面持续优于未暴露儿童，提示OT可能作为一种疾病修饰治疗，重塑PWS的发育轨迹。该研究不仅为PWS的早期干预提供了强有力的临床证据，也为其他伴有新生儿肌张力低下和喂养困难的神经发育障碍提供了新的治疗思路。未来的研究应致力于优化治疗方案，并探索其在更广泛人群中的应用潜力。

 

Maithe Tauber, Gwenaelle Diene, Pascale Fichaux-Bourin, Catherine Arnaud, and Marion Valette. Oxytocin in infants with Prader-Willi syndrome to improve dysphagia and disease trajectory. Orphanet Journal of Rare Diseases.