中文Orphanet Journal of Rare Diseases | 嗜碱性粒细胞计数与散发性淋巴管平滑肌瘤病的遗传关联
日期: 2026-02-21
分类: 前沿速递
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该研究首次通过多组学孟德尔随机化分析揭示了嗜碱性粒细胞计数在散发性淋巴管平滑肌瘤病（sLAM）中的潜在因果作用，并鉴定了多个免疫细胞特异性基因的调控机制。
文献概述
本文《Human blood cell traits and sporadic lymphangioleiomyomatosis: results from mediation joint multi-omics and eQTL Mendelian randomization analysis》，发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》杂志，回顾并总结了通过中介联合多组学和表达数量性状位点（eQTL）孟德尔随机化（MR）分析，探讨人类血细胞（HBC）特征与散发性淋巴管平滑肌瘤病（sLAM）之间的遗传因果关系。研究系统评估了35种HBC特征与sLAM风险的关联，识别出嗜碱性粒细胞计数（BASO#）的升高与sLAM风险增加显著相关，并进一步探索了免疫细胞、炎症蛋白及VEGF相关蛋白在该通路中的中介作用。此外，研究整合单细胞eQTL数据，揭示了多个免疫细胞特异性基因在sLAM发病机制中的潜在调控作用。研究结果为理解sLAM的免疫微环境调控机制提供了新视角，并提示嗜碱性粒细胞可能作为潜在的生物标志物或治疗靶点。该研究聚焦于欧洲人群，强调了多组学整合分析在罕见病研究中的价值。研究内容详实，逻辑严密，为后续功能验证和临床转化奠定了理论基础。背景知识
淋巴管平滑肌瘤病（LAM）是一种主要影响育龄期女性的多系统疾病，其特征是肺部出现多发性囊性病变，导致进行性呼吸困难和肺功能下降。该病分为散发性LAM（sLAM）和与结节性硬化症复合体（TSC-LAM）相关的类型。sLAM的发病机制尚未完全阐明，尽管已知部分患者存在TSC2基因的体细胞突变，但并非所有患者均携带此类突变，提示其他因素参与疾病发生。此外，雌激素被认为在LAM发病中起一定作用，但其确切机制仍不清楚。LAM细胞表现出平滑肌样特征，并可侵犯肺部、肾脏和淋巴系统，形成囊性结构并导致气胸、乳糜胸等并发症。目前mTOR抑制剂是主要治疗手段，但停药后易复发，最终可能需肺移植。因此，寻找新的致病机制和治疗靶点至关重要。近年来，免疫系统在肿瘤微环境中的作用受到广泛关注，尤其是炎症细胞如嗜碱性粒细胞、B细胞和T细胞在多种肿瘤进展中的调节功能。已有研究表明，嗜碱性粒细胞可促进多种肿瘤的发展和复发，且与不良预后相关。然而，其在sLAM中的作用尚未被系统探讨。孟德尔随机化（MR）作为一种遗传流行病学方法，利用遗传变异作为工具变量来推断暴露与结局之间的因果关系，可有效避免传统观察性研究中的混杂偏倚和反向因果。结合单细胞eQTL数据的MR分析可进一步揭示细胞类型特异性的基因调控网络，提升因果推断的精度。本研究正是基于这一前沿方法，系统探索了血细胞特征与sLAM之间的因果关系及其生物学机制，填补了该领域的研究空白，并为未来功能研究和临床干预提供了重要线索。
研究方法与实验
本研究采用三阶段孟德尔随机化（MR）分析框架。第一阶段进行双样本MR分析，评估35种人类血细胞（HBC）特征与sLAM之间的遗传因果关系，使用来自欧洲人群的GWAS汇总统计数据。第二阶段进行中介MR分析，探索91种炎症蛋白、731种免疫细胞表型和5种VEGF相关因子在HBC特征与sLAM关联中的中介作用。第三阶段整合单细胞表达数量性状位点（sc-eQTL）数据，分析14种免疫细胞类型的基因表达对sLAM的上游调控作用。所有分析均遵循STROBE-MR指南，采用多种MR方法（如IVW、加权中位、MR-Egger回归）进行因果效应估计，并进行多重检验校正（FDR < 0.05）。敏感性分析包括Cochran’s Q检验异质性、MR-Egger截距检验水平多效性和留一法分析以排除异常值。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次系统揭示了嗜碱性粒细胞在sLAM发病中的潜在因果作用，拓展了对LAM免疫病理机制的理解。研究结果提示嗜碱性粒细胞不仅可能作为疾病生物标志物，还可能成为新的治疗靶点。特别是过渡B细胞的中介作用，提示B细胞免疫耐受失调可能在sLAM微环境中发挥关键作用。此外，鉴定出的多个免疫细胞特异性基因为后续功能研究提供了候选靶点，有助于解析LAM的细胞类型特异性调控网络。研究采用的多组学MR整合策略为罕见病机制研究提供了方法学范例，未来可应用于其他复杂疾病。
尽管研究结果具有重要意义，但仍存在局限性。首先，分析局限于欧洲人群，缺乏其他族群的数据，限制了结果的普适性。其次，由于sLAM为罕见病，GWAS样本量较小，可能影响统计功效。未来研究需在更大、更多样化的队列中验证这些发现，并结合实验模型（如细胞共培养、动物模型）进行功能验证。此外，嗜碱性粒细胞如何调控过渡B细胞及L3MBTL3等基因的具体分子机制尚待阐明。临床层面，评估嗜碱性粒细胞计数是否可用于sLAM早期筛查或预后判断，将具有重要转化价值。总之，本研究为理解sLAM的免疫机制提供了新视角，并为开发新型诊疗策略奠定了理论基础。
结语
本研究通过整合多组学数据和孟德尔随机化分析，系统揭示了嗜碱性粒细胞计数在散发性淋巴管平滑肌瘤病（sLAM）中的潜在因果作用。研究发现，嗜碱性粒细胞计数升高显著增加sLAM风险，且这一效应独立于肺功能损害和常见混杂因素。机制上，过渡B细胞绝对计数介导了约36%的效应，提示B细胞免疫耐受失调可能参与疾病进展。进一步整合单细胞eQTL数据，研究鉴定出12个免疫细胞特异性基因（如L3MBTL3、EGFL8）可能通过调控嗜碱性粒细胞影响sLAM发病，揭示了新的上游调控通路。此外，研究发现嗜碱性粒细胞可影响雌二醇水平，但VEGF通路未被证实为中介机制。这些 findings not only expand our understanding of the immune microenvironment in sLAM but also provide new insights for early diagnosis and treatment. Although limited to European populations and sample size, this study lays an important foundation for subsequent functional validation and clinical translation, suggesting that targeting basophils and their associated pathways may represent a novel therapeutic direction for sLAM. Future research should validate these findings in diverse populations and explore the biological functions of the identified genes.
