中文Orphanet Journal of Rare Diseases | 静脉注射海藻糖对酸性鞘磷脂酶缺乏症患者血清代谢组的影响
日期: 2026-02-10
分类: 前沿速递
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该研究通过非靶向代谢组学分析揭示了海藻糖治疗在酸性鞘磷胺酶缺乏症患者中引发的显著代谢变化，提示其可能通过调节葡萄糖代谢和促进鞘磷脂降解发挥治疗作用。
文献概述
本文《Metabolic improvement in patients with acid sphingomyelinase deficiency following intravenous trehalose administration: an untargeted pharmacometabolomic study》，发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》杂志，回顾并总结了静脉注射海藻糖对酸性鞘磷脂酶缺乏症（ASMD）A/B型患者血清代谢谱的影响。研究采用非靶向气相色谱-质谱（GC-MS）方法，分析了5名患者在为期12周治疗前后的血清样本，发现多个关键代谢物水平发生显著变化。这些结果揭示了海藻糖可能通过重塑细胞代谢通路，促进鞘磷脂清除并改善线粒体功能，从而发挥保护作用。研究为理解海藻糖的药理机制提供了新的代谢层面证据，并支持其在罕见溶酶体贮积病中的进一步探索。背景知识
酸性鞘磷脂酶缺乏症（ASMD）是一类罕见的常染色体隐性遗传性溶酶体贮积病，由SMPD1基因突变导致酸性鞘磷脂酶（ASM）活性降低，进而引起鞘磷脂在肝、脾、肺、骨髓等多种组织中异常积累。根据神经系统受累情况，分为致命的A型（NPA）和非神经病变的B型（NPB）。目前治疗手段包括酶替代疗法（如奥利普酶α）和骨髓移植，但疗效有限，尤其对神经系统症状无效。海藻糖是一种天然的非还原性二糖，具有诱导自噬、抗炎、抗氧化和稳定蛋白质结构等多种生物学功能，已在多种神经退行性疾病模型中展现保护作用。前期研究表明，静脉注射海藻糖可降低ASMD患者血清鞘磷脂水平并改善临床症状。然而，其系统性代谢调控机制尚不明确。本研究采用药理代谢组学策略，旨在全面解析海藻糖干预后患者血清代谢物的变化，从而揭示其潜在的代谢重编程机制，为开发新的生物标志物和优化治疗方案提供理论依据。
研究方法与实验
研究基于一项已发表的单臂、开放标签临床试验的生物样本进行事后代谢组学分析。共纳入5名2–12岁的男性ASMD患者，均接受每周一次、每次15 g的静脉海藻糖输注，持续12周。在治疗前和治疗后采集血清样本，采用气相色谱-质谱（GC-MS）平台进行非靶向代谢组学分析。样本经蛋白沉淀、甲氧胺和MSTFA衍生化处理后进样。使用MS-DIAL软件进行峰提取、对齐和归一化，以十七烷酸甲酯为内标。多变量统计分析采用SIMCA软件中的主成分分析（PCA）和正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA），筛选出变量重要性投影（VIP）>1.5的代谢物。单变量分析采用配对t检验，P值<0.05且FDR校正后P<0.05的代谢物被认为显著差异。通过MetaboAnalyst进行通路富集分析，以揭示受影响的代谢通路。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次在ASMD患者中系统描绘了海藻糖治疗后的血清代谢图谱，为理解其药理机制提供了重要线索。代谢物变化不仅反映了鞘磷脂降解的增强，也揭示了细胞能量代谢和氧化还原状态的改善。这提示海藻糖的作用不仅限于诱导自噬，还涉及广泛的代谢调控，可能通过减轻脂质毒性、保护线粒体功能来发挥多效性保护作用。研究结果支持海藻ose作为ASMD的潜在治疗策略，并为未来更大规模、长期随访的临床试验提供了候选生物标志物（如乳酸、磷酸、肌醇等）。
然而，研究存在样本量小、缺乏对照组、随访时间短等局限性。未来研究应扩大队列，设置安慰剂对照，并结合组织代谢组学和功能实验，进一步验证这些代谢变化的生物学意义。此外，探索海藻糖对其他溶酶体贮积病的代谢影响，也将有助于拓展其临床应用范围。
结语
本研究通过非靶向药理代谢组学方法，系统评估了静脉注射海藻糖对酸性鞘磷脂酶缺乏症（ASMD）患者血清代谢谱的影响。研究发现，治疗后患者血清中多种代谢物水平发生显著变化，包括磷酸、肌醇、山梨醇等物质的增加，以及乳酸、甘露糖和1-单棕榈酸甘油酯的减少。这些变化提示海藻糖可能通过促进鞘磷脂降解、改善线粒体功能、调节葡萄糖代谢流向以及抑制脂肪酸合成等多重机制发挥治疗作用。研究结果不仅深化了对海藻糖药理活性的理解，也为ASMD的病理机制提供了新的代谢视角。尽管受限于样本量和研究设计，该工作为未来开展更大规模临床研究奠定了基础，并提出了潜在的疗效监测生物标志物。总体而言，该研究支持海藻糖作为一种安全且具有代谢调节潜力的治疗策略，值得在罕见溶酶体贮积病领域进一步探索与验证。
