Orphanet Journal of Rare Diseases | CCL14作为淋巴管平滑肌瘤病疾病进展的新型生物标志物

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该研究通过多组学方法首次揭示CCL14在淋巴管平滑肌瘤病（LAM）微环境中由内皮细胞分泌，参与疾病进展调控，并验证其作为独立于VEGF-D的结构性损伤预测生物标志物，具有重要临床应用潜力。

 

文献概述

本文《CCL14, identified by multi-omics approach, serves as a novel indicator of disease severity and progression in lymphangioleiomyomatosis》，发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》杂志，回顾并总结了CCL14在淋巴管平滑肌瘤病（LAM）中的表达特征、细胞来源、功能机制及其与临床表型的关联。研究整合了血浆蛋白质组学、单细胞RNA测序和临床队列验证，系统揭示了CCL14在LAM肿瘤微环境中的调控作用，并证明其可作为反映疾病严重程度和预测结构进展的新型生物标志物。该工作为LAM的病理机制提供了新视角，并为临床监测提供了潜在工具。

背景知识

淋巴管平滑肌瘤病（LAM）是一种主要影响育龄期女性的罕见、进行性多系统疾病，其特征为肺部囊性破坏、肾血管平滑肌脂肪瘤（AMLs）和淋巴系统受累。该病由TSC1/TSC2基因突变导致mTOR通路异常激活，驱动LAM细胞异常增殖与迁移。尽管VEGF-D是当前核心诊断标志物，但其在预测疾病进展和结构性损伤方面存在局限。肿瘤微环境（TME）在LAM进展中发挥关键作用，其中化学因子介导的细胞间通讯影响炎症、血管生成和免疫调节。CCL14是一种CC类趋化因子，已在多种肿瘤中报道具有双重功能，但在LAM中尚未研究。本研究基于前期蛋白组学发现CCL14在LAM患者血浆中显著升高，进而探索其细胞来源、信号通路及临床意义，填补了该领域的空白。研究采用单细胞转录组技术精确识别CCL14的表达细胞类型，并结合功能富集、配体-受ceptor互作分析及体外实验，系统解析其潜在机制。该研究的切入点在于利用多组学策略挖掘新的功能性生物标志物，旨在解决现有标志物对结构性进展预测不足的临床挑战，为LAM的个体化管理提供新工具。

 

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研究方法与实验

研究首先基于前期发表的血浆蛋白质组数据，筛选出在LAM患者中显著上调的趋化因子CCL14。随后整合公共与自建的肺组织单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据集，包含6例LAM患者与5例健康供体，通过Seurat流程进行数据质控、整合、聚类与注释，定位CCL14的细胞来源。利用GO和Hallmark通路富集分析探索CCL14相关功能，并通过CellPhoneDB分析CCL14介导的配体-受体互作网络。在组织层面，采用免疫组化（IHC）验证CCL14蛋白在LAM病变中的表达。体外实验使用人脐静脉内皮细胞（HUVECs）评估CCL14对mTOR通路的影响，通过Western blot检测p-S6等下游分子。在临床验证队列中，纳入53例LAM患者与25例健康对照，采用ELISA检测血浆CCL14水平，并分析其与临床表型（如AMLs、CT分级）及纵向疾病进展（基于肺功能与CT结构变化）的关联。统计分析包括Mann-Whitney U检验、Spearman相关性分析、ROC曲线与Kaplan-Meier生存分析。

关键结论与观点

• 蛋白质组与单细胞转录组分析一致显示，CCL14在LAM患者中表达显著上调，主要来源于淋巴管内皮细胞（LECs）与血管内皮细胞（VECs）
• 功能富集分析表明，CCL14与细胞增殖（mTORC1、MYC）、炎症（TNF-α/NF-κB）及趋化通路相关，提示其在LAM微环境中具有促炎与促增殖作用
• CellPhoneDB分析揭示CCL14通过受体ACKR2、CCR3与CCR1介导内皮细胞与先天免疫细胞、肺泡上皮细胞及内皮细胞间的相互作用，形成广泛的细胞通讯网络
• 体外实验证实CCL14可激活HUVECs中的mTORC1通路，增强S6蛋白磷酸化，表明其具有功能性作用
• 临床队列验证显示，LAM患者血浆CCL14水平显著高于对照组，且在合并AMLs或CT分级III的患者中更高，提示其与疾病负荷相关
• 基线CCL14水平在疾病进展组显著高于稳定组，且与年度肺囊性体积增加呈正相关，其预测疾病进展的AUC为0.723，优于VEGF-D（AUC=0.425）
• CCL14水平与VEGF-D无显著相关性，提示其反映的是结构性损伤而非功能性障碍，可作为VEGF-D的互补生物标志物

研究意义与展望

该研究系统揭示了CCL14在LAM病理过程中的关键调控作用，不仅拓展了对LAM肿瘤微环境中趋化因子网络的理解，也为疾病监测提供了新的生物标志物选择。CCL14作为内皮细胞来源的因子，可能参与促进淋巴管生成与血管重塑，从而推动结构性破坏。其与VEGF-D的非重叠特性提示两者可联合用于更全面的疾病评估。

未来研究可进一步在独立多中心队列中验证CCL14的预后价值，并探索其在治疗响应监测中的潜力。此外，CCL14的受体ACKR2、CCR3与CCR1可作为潜在治疗靶点，开发拮抗剂或抗体可能为LAM提供新治疗策略。单细胞水平的动态变化分析也将有助于解析CCL14+内皮细胞亚群的演化轨迹及其在疾病不同阶段的作用。

 

对测序发现的基因变异进行注释和筛选，帮助缩小候选范围。

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结语

本研究通过整合多组学分析与临床验证，确立了CCL14作为淋巴管平滑肌瘤病（LAM）中关键的微环境调控因子。研究发现CCL14主要由淋巴管与血管内皮细胞分泌，在LAM患者中显著上调，并通过激活mTORC1等通路参与细胞增殖与炎症反应。其介导的细胞间通讯网络影响免疫细胞招募与上皮-内皮互作，可能促进病灶进展。临床数据显示，血浆CCL14水平与肾血管平滑肌脂肪瘤、严重肺囊性病变显著相关，且能独立预测结构性疾病进展，优于传统标志物VEGF-D。该分子反映的是组织结构破坏而非肺功能下降，因此可作为VEGF-D的互补生物标志物，用于更精准的疾病监测。综上，CCL14不仅为LAM的病理机制提供了新视角，也具备转化为临床工具的潜力，未来有望用于风险分层、疗效评估与靶向干预开发，推动LAM的个体化管理。

 

Wenxue Bai, Lijuan Hua, Xuezhao Wang, Ni Zhang, and Min Xie. CCL14, identified by multi-omics approach, serves as a novel indicator of disease severity and progression in lymphangioleiomyomatosis. Orphanet Journal of Rare Diseases.