新型CPLANE1复合杂合变异在茹贝尔综合征中的致病机制：mRNA稳定性与NMD通路研究

一、研究背景与目的

茹贝尔综合征（JS）是罕见纤毛病，与纤毛功能基因突变相关，CPLANE1突变已被证实与JS相关，但其变异全谱及致病机制尚未完全明确。本研究针对有三次不良妊娠史的JS家庭，探究CPLANE1新型复合杂合变异的致病作用，分析其对mRNA稳定性及无义介导衰变（NMD）通路的影响。

二、研究方法

1.临床与基因检测：收集先证者家庭三次妊娠胎儿的小脑蚓部发育异常、唇腭裂等畸形的临床资料。提取血液及肌肉组织DNA，通过全外显子测序（WES）和Sanger测序鉴定变异。

2.生物信息学分析：依据ACMG指南对变异致病性分类，使用RDDC预测c.203C>T变异对mRNA剪接的影响，预测其可能导致外显子3跳跃并生成提前终止密码子。

3.功能验证：通过mRNA剪接（RT-PCR及测序）和NMD通路（放线菌素D、嘌呤霉素及SMG1抑制剂实验）研究变异的致病机制。

三、研究结果

1.基因与临床发现：先证者携带CPLANE1复合杂合变异c.8893C>T（无义突变）和c.203C>T（错义突变），胎儿表现为JS相关畸形但无典型“磨牙征”。

2.变异机制：c.203C>T变异通过诱导外显子3跳跃，产生移码突变和PTC，触发NMD通路导致mRNA降解，与RDDC预测结果一致。该变异依据ACMG标准从“意义不确定变异（VUS）”重分类为“可能致病（LP）”。

四、研究结论与意义

1.科学价值：首次报道CPLANE1新型复合杂合变异致病作用，扩展JS中CPLANE1致病变异谱，证实c.203C>T通过NMD通路导致功能丧失。

2.临床应用：为携带此类变异家庭提供遗传咨询和产前诊断依据，再发风险25%，建议植入前基因检测（PGT）。

3.方法启示：整合WES、生物信息学（如RDDC）及功能实验可精准解析罕见变异致病机制。

RDDC网站上的AI工具在每次预测时均会进行全新计算，因此不同次的预测结果并非固定不变。