中国人群综合征性先天性心脏病的拷贝数变异分析

一、研究背景与目的

综合征性先天性心脏病（sCHD）占先天性心脏病患者的20%，拷贝数变异（CNV）是其重要病因，但中国人群相关研究较少。本研究旨在鉴定中国人群中与sCHD相关的致病性CNV，为遗传诊断和治疗提供线索。

二、研究方法

对象：109例散发性sCHD患者，均确诊为CHD并伴有心外畸形。

染色体微阵列分析（CMA）：使用Agilent-CGX 60 K阵列或Affymetrix CytoScan 750 K微阵列平台对患者外周血基因组DNA进行分析。过滤常见CNV后，用X-CNV、DECIPHER和OMIM评估致病性。

表型与基因分析：在DECIPHER数据库中搜索本研究中每个致病性或可能致病性CNV的区域，提取所有重叠CNV进行表型分析。整合多种网络工具和数据库（包括VarElect、OVA、AMELIE和ToppGene）开发了基因优先排序流程，以鉴定CHD候选基因。

三、研究结果

临床与染色体失衡：109例患者中，男性70例，女性39例，平均年龄1.7岁（0-9.6岁）。心脏表型中，间隔缺损占66.1%（72/109），复合圆锥干缺损占10.1%（11/109），左心室流出道梗阻占7.3%（8/109）。心外合并症主要为神经发育障碍（37/109，33.9%）、颅面畸形（13/109，11.9%）、泌尿生殖系统缺陷（12/109，11.0%）等。鉴定出2例染色体三体（19号和21号）和3例染色体大片段异常。此外，37例患者携带43个CNV，包括5种先前报道的综合征。

致病性CNV：24例患者中鉴定出29个致病性/可能致病性CNV，22q11.2为唯一复发性CNV，含1249个蛋白编码基因。

跨种族比较：与其他国家或种族相比，中国患者CNV染色体分布更均匀，20-40MbCNV比例较高。

候选基因：四个工具（VarElect、OVA、AMELIE 和 ToppGene）分别优先排序了 253、200、169 和 236 个基因。重叠分析显示 16 个基因（如 ACVR2B、B9D1、FLCN 等）在四个工具中均被优先排序，这些基因在小鼠心脏发育过程中表现出高表达，提示它们可能参与心脏发育。

四、RDDC的作用

ToppGene工具的训练基因集部分来源于RDDC，该数据库包含了基于研究文章和数据库挖掘的CHD相关基因。通过整合RDDC中的CHD相关基因信息，ToppGene能够更准确地对位于致病性或可能致病性CNV中的基因进行优先排序，从而帮助鉴定出与sCHD相关的候选基因。

五、研究结论

本研究是首个针对中国人群sCHD中CNV的研究，揭示了CMA在探索sCHD遗传病因中的重要性，扩展了我们对这些复杂疾病的理解。通过整合多种生物信息学工具和数据库，鉴定出16个CHD候选基因，为进一步的功能研究提供了方向。研究结果强调了CNV在sCHD中的重要作用，并为中国人群sCHD的遗传诊断和咨询提供了有价值的信息。