826 个家庭中视神经萎缩的临床与遗传特征

一、研究背景与目的

遗传性视神经病变（HON）作为由线粒体或核基因缺陷引发的疾病，其遗传与表型谱因基因检测技术发展而持续扩展。目前已知 50 个核基因与 HON 相关，但东亚人群中该疾病的遗传全景、基因型 - 表型关联等仍缺乏系统研究。本研究通过分析 826 个 HON 家庭队列并结合文献回顾，全面揭示其临床与遗传特征。

二、研究方法

研究纳入 4776 例疑似 HON 先证者，包括 473 例核基因相关 HON（nHON）与 4303 例疑似 Leber 遗传性视神经病变（LHON）。对 473 例 nHON 患者行靶向外显子或全外显子测序，353 例未检出 LHON 主要线粒体变异者同步进行全外显子及全线粒体 DNA 测序。借助 RDDC（罕见病数据中心）工具预测剪接变化影响，结合 REVEL、CADD 等生物信息学工具评估变异致病性。

三、研究结果

• 诊断效率：外显子测序在nHON患者中的诊断效率为31.50%（149/473），而在未发现主要线粒体DNA突变的LHON患者中，诊断效率仅为1.42%（5/353）。
• 基因分布：在研究队列中，nHON的前五个致病基因分别为OPA1、WFS1、FDXR、ACO2和AFG3L2，这些基因占了82.46%的首发病例。OPA1是nHON最常见的致病基因，占53.25%。
• 表型分类：临床评估涵盖性别、发病年龄、最佳矫正视力等，眼底表型分为视神经萎缩（78.79%）、LHON 样（3.64%）及合并视网膜变性（17.57%）三类，这是nHON视力预后的独立风险因素。
• 基因-表型分析：系统性的基因-表型分析揭示了不同基因对眼部、眼部外神经系统和眼部外非神经系统表型的不同贡献。此外，对单个基因的系统变异分析还提示需要重新评估WFS1杂合截短变异的致病性。

四、研究结论

本研究首次系统分类 nHON 眼底表型，证实 OPA1 为最主要致病基因，并明确合并视网膜变性的不良预后。

RDDC网站上的AI工具在每次预测时均会进行全新计算，因此不同次的预测结果并非固定不变。