联盟专家李晓江/李世华/赖良学等联合发表论文证明基因治疗能有效改善HD大动物模型的病理变化及行为症状

  衰老是不可控的生物学进程，随着医疗条件改善及社会经济的发展，人们的寿命显著增加，人口老龄化成为世界面临的巨大挑战。目前仍然缺乏有效治疗手段来延长或阻断病人的发病时间及疾病进程。基因治疗对于遗传性疾病，特别是单基因突变导致的神经退行性疾病，是一种前景非常广阔的治疗策略。

  亨廷顿舞蹈病（Huntington’s disease， HD）是一种致命的神经退行性疾病，以运动异常、认知障碍和精神问题为主要特征。其致病机制是亨廷顿舞蹈病基因（HTT）中CAG重复序列的过度扩增。HD会导致纹状体、皮层和其他大脑部位显著的神经变性，从而引起不可逆转的死亡。HD病例在世界范围内广泛分布，在西方国家，HD的患病率为每10万人中4-10个，而亚洲人群中发病率约为百万分之五。HD运动症状的发作可能出现在从儿童期到老年期的各个阶段，患者的平均发病年龄约为45岁，随后出现不可逆转的疾病进展并在发病后15~20年死亡。

  李晓江团队曾在2017年首次报道了 CRISPR/Cas9可以有效治疗亨廷顿疾病小鼠模型。然而，基因修饰的亨廷顿疾病小鼠模型并不表现出明显的神经细胞死亡特性。这一缺陷妨碍了利用小鼠模型来严格评价药物及基因治疗的有效性。由于大动物模型在大脑和结构功能上与人类更为相似，李晓江团队与赖良学团队于2018年建立了国际首例基因敲入猪模型，用以模拟亨廷顿病的典型神经细胞死亡特性与运动功能障碍。利用这个亨廷顿基因敲入猪（HD-KI）模型，闫森等科研人员通过基因治疗的方法将猪模型中HTT替换为正常基因，有效地改善了疾病猪模型的神经细胞死亡以及运动障碍。 本项研究中，闫森等科研人员首先将Cas9以及针对HTT特异性有效的gRNA及含有同源臂的供体载体利用AAV病毒进行包装，通过对野生型小型猪的脑立体定位注射评估了其安全性，同时通过对HD-KI猪模型进行精准脑立体定位注射到猪脑的纹状体中，可有效降低突变HTT蛋白的累积，同时首次在大动物的脑中实现了精准的基因修复替换。为了探究简单无创的基因治疗方式，科研人员通过利用AAV9病毒的跨血脑屏障特性，将包装好的AAV病毒载体通过静脉注射到新生HD-KI小型猪的耳缘静脉中，在研究中发现可有效地降低猪脑中突变HTT蛋白的聚集，同时对亨廷顿舞蹈病的运动功能障碍有显著改善及治疗效果。这些研究结果均为基因治疗神经退行性疾病奠定基础，为临床前转化提供了良好的理论依据。 由于基因突变可造成不同的神经退行性疾病或极大地增加患病的风险，该研究也为治疗其它神经退行性疾病提供了很好的新思路。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41551-023-01007-3

文章来源于BioArt、中山大学学报医学版