文献分享丨原发性高草酸尿症1型（PH1）体内基因编辑治疗新方案
Release Time: 2024-10-18
原发性高草酸尿症1型（PH1）是一种罕见的遗传代谢疾病，由于Agxt基因突变，肝脏中负责乙醛酸代谢的生产线出现故障，导致草酸这种“废料”过量生成。这些过量的草酸在肾脏中就像多余的积木，容易与钙结合，形成草酸钙结晶，进而引发肾钙质沉着和肾功能逐渐下降，最终可能发展为终末期肾病（ESRD）。如果不及时治疗，草酸还可能在全身多个器官中沉积，造成严重的“堵塞”现象，危及生命。
2024年10月，华东师范大学生命科学学院、上海市调控生物学重点实验室的吴宇轩研究员与尧唐生物合作，开发了一种脂质纳米颗粒（LNPs）介导的体内基因编辑策略靶向敲降GO，成功在PH1小鼠体内实现了高效的基因编辑和稳定的降草酸效果。该研究成果以“Efficient and Safe In Vivo Treatment of Primary Hyperoxaluria Type 1 via LNP-CRISPR/Cas9-mediated glycolate oxidase disruption”为题，在线发表在《分子疗法》期刊上。这一创新性方法首次将LNPs介导的体内基因编辑技术应用于PH1的治疗，克服了siRNA频繁给药的困扰及AAV载体的安全性问题，实现了一次给药便可长期获益的效果，为PH1的治疗开辟了新方向。
为了快速建立PH1模型小鼠，研究团队通过LNPs递送Cas9 mRNA和靶向Agxt的sgRNA，并在小鼠饮用水中添加0.5% 乙二醇（EG），成功建立了PH1小鼠模型，观察到尿草酸水平升高及肾钙质沉着，证实了建模方法的可靠性。随后，研究团队筛选了靶向小鼠Hao1基因的高效sgRNA, 利用LNP和Cas9 mRNA/Hao1-4 gRNA通过静脉注射以低高剂量在PH1小鼠体内验证该治疗策略的有效性。在长达12个月的监测中，治疗组显示出稳定的编辑效率和持久的治疗效果，尿草酸水平均显著下降，且未观察到肾钙质沉着现象，提示该治疗方法能显著缓解PH1表型。
实验结果-治疗效果评估
为评估该治疗方法的安全性，研究人员从组织编辑分布、脱靶分析、肝毒性及免疫反应等多个方面进行了全面检测。结果显示，基因编辑活性主要集中在肝脏中，且脱靶效应极小。此外，未观察到肝毒性或免疫反应的发生。这些结果表明，该治疗策略具有良好的安全性，为其临床应用奠定了基础。
此外，研究人员还构建了HAO1基因人源化小鼠，并验证了LNP介导的体内编辑策略在人源化小鼠中的编辑效率和治疗效果。这项研究为PH1的临床应用提供了重要的前瞻性依据。在此基础上，上海尧唐生物已成功开展针对PH1的临床研究，并初步取得了优异的临床效果。
本研究中使用的LNPs由上海尧唐生物提供，其自主知识产权的新型脂质纳米颗粒YOL-LNPs®实现了更高效的体内递送。值得一提的是，尧唐生物自主研发的首个针对ATTR的体内基因编辑药物已于2024年3月获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准，并于2024年6月成功完成首例患者入组，标志着国内首个LNP介导的体内基因编辑药物进入临床阶段。
博士研究生蒋艳红、副研究员陈双红和博士研究生萧圣霖为共同第一作者。华东师范大学为第一单位。华东师范大学吴宇轩研究员、廖娇阳副研究员和刘明耀教授为本文的共同通讯作者。尧唐生物王子君博士对本项研究提供了重要支持。该研究受到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金以及上海市教委科技创新计划等支持。
参考文献：
https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(24)00663-4
来源：上海市调控生物学重点实验室
【声明】本文为转载文章，本平台仅作分享、传递信息，版权归原作者所有，如有侵权，请联系删除。