文献分享丨Gastroenterology报道一例罕见肝脏高代谢占位性病变并黄疸病例
联盟单位——中山大学附属第三医院感染科李新华教授团队在Gastroenterology报道一例罕见肝脏高代谢占位性病变并黄疸病例，具体详阅下文：
一、患者情况
男性，49岁，因黄疸伴持续性上腹痛3月，体重减轻15公斤，就诊于中山大学附属第三医院感染科门诊。患者否认慢性肝病或胆石病史，但有长期酗酒史，每天饮酒0.5—1公斤，已戒酒三年。体格检查显示患者处于恶病质状态，腹部膨隆，皮肤和巩膜广泛黄染。其在外院的肝功能显示胆红素显著升高（总胆红素：228.7µmol/L；直接胆红素：147.8µmol/L）。MRI显示肝脏肿块和肝内胆管扩张，因此进行了右前后经皮经肝胆道引流（PTBD）。
血常规显示白细胞计数升高（26.47 × 10^9/L）和血小板计数升高（628 × 10^9/L），红细胞计数正常。肝功能显示谷氨酰转肽酶（γ-GGT, 1336U/L）和碱性磷酸酶（ALP, 1589U/L）显著升高。ALT水平正常，AST（46U/L）轻微升高。凝血功能受损，PT为27.3秒，INR为2.61。肿瘤标志物显著异常，CA19-9: 1879.66 U/mL，CA125: 55.60U/mL。其他实验室检查显示血清淀粉样蛋白A>300mg/L，球蛋白（GLB）浓度为57.4g/L，PCT为0.565ng/mL，IL-6为689.50pg/mL。
腹部MRI显示在肝门部及邻近肝实质存在异常信号，边界模糊，大小约为72 × 29 mm，累积肝管、胆总管段及肝内胆管（第I-III段）。MRCP成像显示胆管扩张。增强扫描显示动脉期增强不均匀且略有增强，门静脉期持续增强，延迟期等强至稍高强化。PET-CT显示肝门部及邻近肝实质有一个略低密度肿块，大小约为62 × 35 mm，表现出高代谢活动，SUVmax约为9.7。（见下图B/C/D）
无论是临床症状、生化学结果还是影像学改变，所有迹象都指向了胆管恶性肿瘤，但从诊断上来说，确定诊断还缺乏一个金标准，那就是病理。而另一方面，从患者诸多检验结果中，我们也看到了一些疑点——血清球蛋白及IgG4水平异常升高（总球蛋白为57.4g/L，IgG4为4.3g/L）。这个患者会否是IgG4相关性疾病呢？倘若是，那和肿瘤的结局就完全是两码事。基于对生命的负责与对疾病真像的追求，我们向患者家属说明了进行肝脏及肝门部肿物穿刺活检的重要性和必要性，也给他们点燃了一点希望之光。
当病理结果出来的一刻，我们都欣慰地笑了。这如同解开谜题的最后一块拼图，印证了我们的想法，这个患者不是恶性肿瘤！穿刺的组织切片上见到淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，以及胆管上皮损伤。考虑胆汁淤积性肝损合并肝脓肿，而免疫组织化学染色揭示了决定性的证据——每个高倍视野下IgG4阳性浆细胞超过10个，IgG4+/IgG比率更是高达40%以上。（如下图E）。结合患者影像、血清IgG4水平（>1.35g/L）及病理结果，谜团终于破解，该患者最终确诊为IgG4相关性胆管炎（IgG4-SC）。它再次证明，在医学实践中，保持开放的思维和对细节的敏锐观察非常重要。
只要有累及重要脏器的病变，IgG4相关性疾病（IgG4-RD）就具备治疗指征。治疗方案里糖皮质激素是基石，也是公认的一线治疗药物。此外，免疫抑制剂或生物制剂（如硫唑嘌呤和利妥昔单抗）与糖皮质激素联合使用较单用糖皮质激素更有效控制疾病，减少IgG4‑RD患者的复发。
在本例中，组织病理学结果完全推翻了最初的影像学诊断，也达到了IgG4-SC的治疗指征，于是，我们迅速启动了针对IgG4-SC的治疗方案。这一综合治疗方案包括甲泼尼龙（20mg）qd和硫唑嘌呤（50mg）qd，同时继续使用熊去氧胆酸（UDCA）和S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）以保护肝细胞并促进胆汁排泄，以及持续的PTCD引流。此外，还进行了抗胆道感染治疗。
经过一周的治疗，随访MRI显示肝总管、胆总管上段及左右第一至第三级胆管受累显著改善；肝门部肿块和多个肝内结节明显缩小（见上图F）。在这一成功的干预后，患者症状明显缓解，复查显示，包括γ-GGT、ALP、总胆红素和IgG4水平，均显著下降。CA19-9和CA125水平分别降至624.09U/mL和45.90U/mL（见上图G/H/I/J）。患者随后出院，并继续接受糖皮质激素和硫唑嘌呤的维持治疗。
五、讨论
IgG4-SC是IgG4-RD中胆管受累的一种特殊表现。由于其影像学特征与胆管癌高度相似，极易被误诊。自2001年Hamano等人首次报道以来，IgG4-SC为IgG4相关疾病谱中的一个独特疾病已成为一种共识。IgG4-SC最初的临床表现可能较为隐匿，通常表现为无症状的肿胀或肿块。随着疾病进展，可能会出现黄疸、腹部不适和肝酶升高，呈现出与胆管癌或原发性硬化性胆管炎类似的表现，鉴别诊断往往较为困难。实验室检查通常显示胆管损伤的证据，如ALP水平通常超过正常上限的1.5倍，γ-GGT水平超过正常上限的3倍。此外，80%的患者IgG4浓度升高，超过正常上限的1.35g/L。影像学结果常显示硬化性胆管炎的特征，并可能揭示肝外器官受累，最常见的是自身免疫性胰腺炎（AIP）。组织学分析通常显示IgG4阳性浆细胞和淋巴细胞的密集浸润，闭塞性静脉炎，小胆管减少和受累组织中的纤维化。
国际上对于IgG4-SC的诊断标准尚未达成共识。最新的2020年临床诊断标准已被广泛接受。这些标准包括临床症状、器官受累表现、影像学发现、血清标志物和病理特征。其中，血清IgG4水平升高是IgG4相关疾病的特异性标志。然而，需要认识到其他疾病，如原发性硬化性胆管炎（PSC）和胆管癌，也可能导致血清IgG4水平升高。因此，准确诊断仍然具有挑战性，肝组织病理检查不可或缺。
六、导师点评
本病例精彩地揭示了IgG4-相关硬化症（IgG4-SC）这一罕见疾病的复杂性与诊断挑战。在本例中，我们通过对患者异常球蛋白水平的敏锐洞察，以及紧随其后的IgG4相关性检测和精准的病理分析，最终诊断为IgG4-SC，这一过程充分体现了严谨的临床思维和精确的诊断策略。此病例生动展示了在复杂且易误导的临床情境中，如何通过细致的观察、全面的思考、团队的协作，实现精确诊疗。
本案例为我们提供了以下宝贵启示：
①细节决定诊断的成败。患者的每一个症状、体征及实验室指标的异常都不容忽视，我们必须从致病机制上深入探究其背后的原因。面对现有诊断无法解释的问题，我们应审视现有的诊断是否准确或全面。
②临床医师不应盲目依赖检查检验结果。在疑难杂症的诊断中，医师的综合判断至关重要。尽管影像学、病理学检查极为重要，但正如我科近年来见到多例IgG4-SC病例被误诊为胆管细胞癌、胰头癌，甚至需多次病理活检才确诊的淋巴瘤，对于临床表现不典型、易与恶性肿瘤混淆的IgG4-SC，准确解读实验室指标，结合IgG4相关检测和病理活检，是确诊的关键。
③临床医师需不断学习，持续提升自身能力。随着医疗技术的飞速进步，许多新型疾病和治疗手段不断涌现，如IgG4相关性疾病的认识加深、遗传性肝病新致病基因的发现、门窦血管性疾病（PSVD）的提出、ABCB4基因缺陷病疾病谱的扩展等。只有持续学习，才能适应新时代的医疗需求。
七、导师介绍
李新华教授，医学博士、主任医师、博士研究生导师，中山大学附属喀什医院（国家区域医疗中心）执行院长，中山大学附属第三医院感染科副主任（疑难肝病亚专科），中山大学附属第三医院罕见病中心副主任，中华医学会肝病分会遗传代谢性肝病协作组委员，广东省医师协会肝病医师分会委员、疑难肝病专业组副组长，广州罕见病基因治疗联盟专家委员会委员。
参考文献：
Zeng, Tao, Jing Xiong, and Xinhua Li. A Rare Cause of Hepatic Mass with High Metabolic Activity and Jaundice. Gastroenterology, June 29, 2024, S0016-5085(24)05173-4
来源：中山三院感染性疾病科
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