文献分享 丨 AAV基因治疗，将遗传性失明（LCA1）患者视力提升超百倍

  2017年12月，美国FDA批准了Spark Therapeutics（后被制药巨头罗氏公司全资收购）开发的Luxturna疗法上市，这是一款AAV基因疗法，用于治疗RPE65基因突变引起的Leber先天性黑蒙症2型（LCA2），这是基因治疗领域的里程碑事件，开启了体内基因治疗的新时代。

  而现在，一项最新临床研究表明，AAV基因治疗对GUCY2D基因突变引起的Leber先天性黑蒙症1型（LCA1）展示了良好的治疗前景。LCA1是一种罕见的遗传性视网膜疾病，常导致儿童早期失明。该临床试验结果显示，接受基于AAV5的基因疗法（ATSN-101）治疗后，一些患者的视力提高了100倍，而一些接受最大剂量治疗的患者的视力甚至提高了10000倍。

  该研究以：Safety and efficacy of ATSN-101 in patients with Leber congenital amaurosis caused by biallelic mutations in GUCY2D: a phase 1/2, multicentre, open-label, unilateral dose escalation study为题，于2024年09月07日发表在了国际顶尖医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）上。

  共有15人参与了这项I/II期试验，其中包括3名儿童患者。所有受试者都有严重的视力丧失，他们的最佳视力测量值等于或低于20/80（指如果一个正常视力的人可以清楚地看到80英尺处的物体，而这些患者只能看清不超过20英尺处的物体）。

  该试验测试了不同剂量水平的AAV基因疗法ATSN-101的安全性和有效性，在剂量递增阶段，3组成年人（每组3人）分别接受低剂量（1.0×10¹⁰ vg/眼）、中剂量（3.0×10¹⁰ vg/眼）和高剂量（1.0×10¹¹ vg/眼）的剂量递增治疗。在剂量扩展阶段，1组成年人（3人）和1组儿童（3人）接受了高剂量治疗。

  患者的视力在基因治疗后很快得到了改善（通常在1个月内），并持续改善至少12个月。对这些患者的观察还在进行中。6名高剂量组患者中有3名在不同程度的光线下进行了移动测试，获得了可能的最高分数。其他测试使用了视力表或测量患者在黑暗环境中感知到的最微弱的闪光。在接受高剂量治疗的9名患者中，有2名患者的视力提高了10000倍。

  大多数报告的副作用与手术操作本身相关，最常见的不良反应为结膜出血、透明表面下小血管破裂，均自行愈合。2名患者出现眼部炎症，在使用一个疗程的类固醇后得到逆转。

  他还表示，尽管之前预测LCA1患者有很大的视力改善潜力，但我们不知道在失明几十年后，患者的光感受器对治疗的接受能力如何。而现在我们看到一项成功的多中心临床试验显示基因治疗可以显著有效，这是非常令人满意的。

  值得一提的是，2024年5月，Editas Medicine公司联合哈佛医学院麻省眼耳医院、费城儿童医院、宾夕法尼亚大学等机构的研究人员，在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Gene Editing for CEP290-Associated Retinal Degeneration 的研究论文【2】。

  在这项CRISPR-Cas9基因编辑疗法EDIT-101的1/2期临床试验中，14名因CEP290基因突变引起的先天性黑蒙症10型（LCA10）患者经过治疗后，有11名患者出现了可检测的视力改善。

  这项临床试验代表了遗传疾病治疗的里程碑，特别是遗传性失明，这也是首次有儿童患者接受CRISPR-Cas9基因编辑治疗。该疗法的安全性和视觉功能的改善支持进一步研究体内CRISPR-Cas9基因编辑疗法以治疗CEP290基因突变的遗传性失明。

  论文链接：

  1.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)01447-8/fulltext

  2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2309915