抗RNP抗体阳性系统性硬化症患者的临床特点
【摘要】研究目的是探讨抗RNP抗体阳性系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)患者的临床表现及实验室特征。方法纳入中国风湿病数据中心2008年8月至2020年6月在北京协和医院注册的SSc患者，根据抗RNP抗体是否阳性进行分组，比较各组间临床表现及实验室检查的差异。共有686例SSc患者被纳入研究，其中：抗RNP抗体阳性179例(26.1%)，阴性507例(73.9%)。
与抗RNP抗体阴性患者相比，抗RNP抗体阳性患者弥漫性SSc少见(27.4% vs.40.2%，P=0.002)，男性少见(6.1% vs.12.0%，P=0.027)，发病年龄更早[(40.1±11.7)岁vs.(44.4±12.6)岁，P<0.001]。
临床表现：抗RNP抗体阳性SSc患者肺动脉高压(41.7%vs.17.3%，P<0.001)；雷诺现象(96.1%vs.91.1%，P=0.031)；手指肿胀(43.0%vs.26.4%，P<0.001)；关节炎(19.6%vs.12.4%，P=0.019)；肌炎(25.1% vs. 14.8%，P=0.002)更常见，指端溃疡(21.2% vs. 28.8%，P=0.049)少见，改良Rodnan皮肤评分更低[3(2，8) vs. 5(2，11)，P=0.001]，白细胞减少(22.2% vs.5.1%，P<0.001)和血小板减少(5.7% vs.2.6%，P=0.050)更常见。
抗体检查：ANA阳性(96.1%vs.83.6%，P<0.001)；抗Sm抗体阳性(7.3%vs.0.2%，P<0.001)；抗SSA抗体阳性(34.8%vs.20.1%，P<0.001)更常见，抗Scl-70阳性(15.3%vs.45.0%，P<0.001)；抗着丝点抗体阳性(2.3% vs.17.8%，P<0.001)更少见。
结论：抗RNP抗体阳性SSc患者有着较为独特的临床表现，发病年龄更早，皮肤硬化较轻，肺动脉高压更常见，需要引起临床医生的重视。
【关键词】系统性硬化症；抗RNP抗体；临床表现；自身抗体；横断面研究
系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)是一种异质性较大，以纤维化和微血管病变为主要表现，伴有自身抗体阳性的系统性结缔组织病，预后差。抗Scl- 70抗体、抗着丝点抗体和抗RNA多聚酶Ⅲ抗体是SSc的诊断抗体，但抗核糖核蛋白抗体(anti-ribonuclear protein antibody，抗RNP抗体)也不少见，文献报道SSc患者抗RNP抗体阳性率为6%～26.2%。有研究表明，抗RNP抗体阳性SSc患者有相对独特的临床表现，以局限性皮肤型SSc(limited cutaneous SSc，lcSSc)多见，与关节炎和肌炎相关。本研究希望通过中国风湿病数据中心(Chinese Rheumatism Data Center，CRDC)的单中心数据，了解中国抗RNP抗体阳性SSc患者的临床表现及实验室检查特征。
研究对象
选取2008年8月至2020年6月CRDC数据库中北京协和医院注册的SSc患者。SSc诊断符合1980年美国风湿学会(American College of Rheumatology，ACR)制定的SSc分类标准或2013年ACR/欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism，EULAR)制定的SSc分类标准。抗RNP抗体检测结果缺失的患者被排除。
研究方法
收集患者入组资料，包括人口学，临床表现和实验室检查结果等。发病年龄定义为首发非雷诺现象时的年龄。按LeRoy等定义分型为lcSSc和弥漫性皮肤型SSc(diffused cutaneous SSc，dcSSc)。临床表现包括心脏呼吸系统受累、微血管受累、皮肤受累、骨骼肌肉受累、消化系统受累、肾脏受累、血液系统受累。肺间质病变(interstitial lung disease，ILD)定义为胸部高分辨CT显示肺部磨玻璃影或纤维化。肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，PAH)定义为右心漂浮导管测定的平均肺动脉压大于25mmHg，伴肺毛细血管楔压小于15mmHg，或超声心动图测定的肺动脉收缩压大于40mmHg，除外其他原因造成的肺高压。心肌病变定义为超声心动图测定的左室射血分数<50%，除外冠心病等其他原因造成。白细胞减少定义为血白细胞计数<4×109/L，血小板减少定义为血小板计数<100×109/L，且除外感染、药物等其他原因造成。
统计学处理
采用统计学软件SPSS 26.0进行数据统计分析，分类变量以计数和百分比表示，连续变量正态分布数据以(平均数±标准差)表示，非正态分布数据以中位数(下四分位数，上四分位数)表示。正态分布计量资料组间比较采用独立样本t检验或方差分析，非正态分布采用轶和检验，计数资料采用卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
一般资料
共686例SSc患者纳入研究，男性72例(10.5%)，dcSSc 253例(36.9%)，中位病程0(0，19.5)个月，平均发病年龄(43.3±12.5)岁。重叠综合征患者41例(6.0%)；抗RNP抗体阳性患者179例(26.1%)，阴性患者507例(73.9%)。
人口学特征及临床表现比较
与抗RNP抗体阴性患者相比，抗RNP抗体阳性患者中dcSSc、男性更少见，发病年龄更早(表1)，肺动脉高压、雷诺现象、手指肿胀、关节炎、肌炎、白细胞减少和血小板减少更常见，指端溃疡更少见。改良Rodnan皮肤评分更低(表2)。
表1.不同抗RNP抗体SSc患者一般情况比较
dcSSc：弥漫型硬皮病
表2.改良Rodnan皮肤评分
与抗RNP抗体阴性患者相比，抗RNP抗体阳性患者抗核抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体阳性率更高，而SSc的诊断性抗体抗Scl- 70抗体及抗着丝点抗体阳性率更低(表3)。
表3.不同抗RNP抗体SSc患者自身抗体阳性比较[n(%)]
抗RNP抗体是抗U1-RNP抗体(抗U1小核核糖核蛋白抗体)的简称，其抗原决定簇在与U1-RNA相结合的相对分子质量为70000，30000和22000的蛋白多肽上，其产生机制可能与乙型流感病毒引发的分子模拟相关。作为混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease，MCTD)的诊断性抗体，抗RNP抗体阳性在SSc患者中并不少见，国内报道四分之一左右的SSc患者中抗RNP抗体阳性(25.2%～26.2%)，而国外文献报道只有6%～7%，明显少于中国。Steen等报道非裔美国人SSc患者抗RNP抗体阳性率(16%)高于高加索人种(7%)，提出在不同人种中抗RNP抗体阳性情况可能存在不同。此外，Golder等报道在系统性红斑狼疮中，亚洲人种的抗RNP抗体阳性率显著高于非亚洲人种，推测抗RNP抗体的阳性率可能与人种不同有关，在亚裔人中更为常见，但仍有待于更多的研究证实。此外，随着2013年ACR/EULAR SSc分类标准的颁布，之前具有硬指但皮肤硬化未达掌指关节近端的部分MCTD患者可能被分类为SSc，这也可能是造成抗RNP抗体阳性率增加的原因。
本研究结果与以往研究类似，抗RNP抗体阳性SSc患者皮肤硬化范围轻，以lcSSc更为常见，与改良Rodnan皮肤评分更低相符合。这些患者手指肿胀(即puffy finger)更为常见，而后者是MCTD的最常见表现之一，已作为SSc的早期表现列入2013年ACR/EULAR SSc分类标准中。
高滴度抗RNP抗体是MCTD的诊断性抗体。MCTD是一种特殊的结缔组织病，具有系统性红斑狼疮、SSc、多发性肌炎和类风湿关节炎的混合表现，但不满足上述疾病的诊断标准。这些患者常具备上述多种结缔组织病的特点，如肌炎、关节炎、血液系统受累等。抗RNP抗体阳性SSc患者具有MCTD的特征，肌炎、关节炎、血液系统受累及抗Sm抗体更常见；相反，SSc特征性的抗体如抗Scl70抗体和抗着丝点抗体反而更少见。此外，在其他结缔组织病中也有类似表现，如在干燥综合征患者中，抗RNP抗体阳性更易出现肌炎。有关抗RNP抗体阳性与ILD的关系仍具有争议。有研究显示，抗RNP抗体阳性SSc患者肺纤维化发生率显著升高，也有研究显示抗RNP抗体阳性与ILD的发生呈负相关。本研究并未发现抗RNP抗体与ILD有相关性。
结缔组织病(connective tissue disease，CTD)合并PAH(CTD-PAH)患者中11%抗RNP抗体阳性。文献报道抗RNP抗体是多种CTD-PAH的危险因素，如系统性红斑狼疮和干燥综合征。同样，SSc患者中抗RNP抗体阳性的患者PAH更常见。然而，在CTD-PAH和SSc相关PAH(SSc-PAH)患者中，抗RNP抗体阳性患者有更少的功能受损。此外，在CTD-PAH中，抗RNP抗体阳性患者死亡率降低，进一步排除肺受累、年龄和性别因素后，其仍与死亡率下降有关。在SSc-PAH患者中，虽然未达到统计学差异，也有类似的结果(单因素分析HR 0.47，95% CI 0.22～1.02，P=0.055；多因素分析 HR 0.47，95% CI 0.2～1.1，P=0.085)，提示抗RNP抗体阳性可能是CTD-PAH和SSc-PAH患者预后的保护因素。在系统性红斑狼疮相关PAH中，抗RNP抗体也与更好的生存率相关，是生存的保护因素。同样，北京协和医院一项前瞻性研究显示，抗RNP抗体阳性SSc-PAH患者，1、3、5年生存率分别为82%、76.6%和45.9%，优于抗RNP阴性患者(分别为54.4%、40.8%、32.7%)，有更好的临床预后。综上可见，虽然抗RNP抗体阳性患者更易出现PAH，但在SSc-PAH的患者中，抗RNP抗体是其预后的保护性抗体。
预后方面，来自匹兹堡硬皮病数据库的资料显示，lcSSc患者中10年生存率最高的是抗RNP抗体阳性患者(88%)，其次是抗着丝点抗体阳性患者(75%)，再次是抗PM-Scl阳性者(72%)和抗Th/To阳性者(65%)。本研究作为横断面研究，并未对预后进行分析。
综上，抗RNP抗体阳性SSc患者有着较为独特的临床表现，皮肤受累相对较轻，易出现关节炎、肌炎，PAH发生率高，对于此类患者需定期监测心脏超声及N-末端脑钠肽前体。
作者：刘司瑶，何慧琳，周佳鑫，侯勇，李梦涛，徐东，曾小峰
通信作者：徐东
作者单位：100730北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心，疑难重症及罕见病国家重点实验室，风湿免疫病学教育部重点实验室
DOI：10.3969/j.issn.1673- 8705.2022.02.006
来源：中华临床免疫和变态反应杂志、罕见病界
编辑：尹佳、王良录、史晓飞