靶向抑制淋巴结T细胞活化，有效减轻多发性硬化免疫损伤

  近日，联盟单位中山大学附属第三医院脑病中心邱伟教授联合国家纳米科学中心聂广军和王海研究员在国际综合学术期刊Advanced Science（中科院一区Top，IF= 17.5）发表题为“Targeting L-selectin Lymphocytes to Deliver Immunosuppressive Drug in Lymph Nodes for Durable Multiple Sclerosis Treatment”的研究论文。脑病中心赵宜鹏助理研究员和国家纳米科学中心张杰博士为论文共同第一作者。

 

图1.扫描二维码可阅读/下载全文（原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202300738）

 

  多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统自身免疫疾病，在国内被列为罕见病，患者需要终身使用免疫调节药物。然而，长期用药会带来一定的副作用，且现有药物只对部分患者有效，因此需要寻找更为长期并且有效的治疗策略。

  L-选择素是淋巴细胞的归巢受体，可以介导淋巴细胞，尤其是T淋巴细胞从血管迁移到淋巴结。小分子化合物-芬戈莫德（FTY720）是一种鞘氨醇1-磷酸盐（S1P）受体调节剂，能够促进S1PR1的内化降解，阻止T淋巴细胞迁出淋巴结。课题组首先通过靶向L-选择素使归巢的T细胞携带FTY720，以将其更加精准地递送到淋巴结中，从而显著减少FTY720对其他外周器官的损伤。通过研究发现， FTY720能调控AKT-STAT3信号通路，降低T淋巴细胞转录因子T-bet的表达，从而抑制其激活和炎症因子分泌。在EAE动物模型上，靶向L-选择素的FTY720治疗能有效降低外周T细胞的比例，改善行为学评分，减少中枢神经系统的炎性脱髓鞘病变。

  此外，为延长药物的作用时间，研究人员对FTY720进行CD47的修饰，并在治疗的同时加入了生酮饮食。CD47可以和巨噬细胞膜表面受体SIRPα结合，释放“Don’t eat me”信号，防止外周血中巨噬细胞对FTY720的吞噬清除作用，从而延长FTY720在体内的存留时间。而生酮饮食促进了归巢T细胞对FTY720的摄取，能增加药物在淋巴结的富集。人源化小鼠EAE模型实验表明，该治疗方式一次给药即可在42天内持续降低外周T细胞的比例和炎症因子水平，有效控制疾病进程，且对各器官无病理性损伤，从而解决了药物给药频率高（每日给药）、副作用大等问题（图2）。

 

图2.(a)FTY720通过L-选择素在淋巴结中富集；(b)CD47延长FTY720在体内的循环时间；

(c)一次给药即可有效减少EAE模型行为学评分；(d)降低外周T细胞比例并e)改善中枢神经系统脱髓鞘损伤。

 

  最后，课题组分离MS患者外周血单个核细胞，并用靶向药物进行体外处理。实验结果表明，该靶向药物可抑制巨噬细胞的吞噬作用并特异性地被T淋巴细胞摄取，促进T细胞S1PR1的内化降解并减少IL-2、IFN-γ和IL-17等炎症因子的分泌，长期有效地抑制MS外周免疫炎症水平（图3）。

 

图3.(a)MS患者样本处理示意图；(b)靶向药物能抑制巨噬细胞的吞噬；

(c）促进淋巴细胞的摄取；(d)从而有效减少T淋巴细胞S1PR1的表达。

 

  该药物以其高靶向性、高安全性、作用时间长等特点，未来有望用于MS等神经系统免疫炎性疾病的临床治疗（图4）。

 

图4.靶向抑制淋巴结T淋巴激活的示意图。

 

  结束语

  本研究是中山三院脑病中心研究人员通过医-工结合获得的又一科研成果。未来，中山三院脑病中心将继续发挥国家神经区域治疗中心的优势，加深与其他学科领域交流融合，攻克临床治疗中的难点痛点，积极推动科研成果向临床应用的转化。

 

 

文章来源于中山大学附属第三医院脑病中心