儿童遗传性血栓性血小板减少性紫癜的研究进展

Release Time: 2023-03-03

【摘要】儿童遗传性血栓性血小板减少性紫癜(hTTP)是一种少见但严重时可致命的血栓性微血管病,其病因机制为ADAMTS13基因突变所导致的该酶持续严重缺乏,从而造成微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经及精神症状、发热和肾脏受累等。相较于成人,儿童hTTP发病更早,更易出现脑、肾等远期并发症,对预防性替代治疗需求更迫切。本文就儿童hTTP的研究进展进行综述。

【关键词】儿童;遗传性血栓性血小板减少性紫癜;ADAMTS13;治疗

  血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)是一种严重的弥散性血栓性微血管病,以微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia,MAHA)、血小板聚集消耗性减少,以及微血栓形成造成器官损害(如肾脏、中枢神经系统等损害)为特征。该病主要与血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)裂解酶ADAMTS13(a disinte-grin-like and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif)活性缺乏相关,也与血管内皮细胞vWF异常释放、补体异常活化、血小板异常活化等相关。根据ADAMTS13缺乏机制不同,TTP分为遗传性TTP(hereditary TTP,hTTP),又称为UpshawSchulman综合征(Upshaw-Schulman syndrome,USS)和免疫性TTP(immune-mediated TTP,iTTP)[1-2]。hTTP是ADAMTS13基因突变所导致的该酶严重缺乏,而iTTP则是体内出现ADAMTS13自身中和性抗体、导致其水平减低。虽然hTTP仅占TTP总数的5%,但儿童hTTP在所有TTP患儿中占比可高达30%[3]。儿童期和孕期是hTTP两个显著的发病高峰期,部分患者在新生儿期即发病[4]。与成人hTTP不同,儿童hTTP患者ADAMTS13活性更低(<3%)、急性发作更频繁、症状及远期并发症更加严重,更需预防性替代治疗[5-7]。

  hTTP患儿的误诊、漏诊所致的治疗延误是患儿不良临床结局的重要原因;而hTTP诊断率低、疾病家庭负担重及对治疗方案依从性低是导致儿童hTTP规范治疗率低的主要原因[7]。本文就儿童hTTP的研究进展进行综述。

  一、发病机制

  1.1 ADAMTS13与vWF及两者的相互作用

  目前认为,ADAMTS13活性极低或缺乏导致的血浆超大vWF多聚体积聚在hTTP发病中起着关键作用。vWF由内皮细胞和巨噬细胞合成,是目前所知ADAMTS13的唯一底物,起到血小板黏附聚集的重要中间介质作用,是体内止血和血栓形成中的重要糖蛋白。vWF含有D′-D3-A1-A2-A3-D4- B1-B2-B3- C1-C2-CK四种类型的蛋白结构域区域[8]。血管损伤时,vWF由内皮细胞向外分泌,通过侧向连接快速形成束状结构的超大分子多聚体(ultra large-vWF,UL-vWF),血浆中vWF通过A3区黏附于受损后暴露出的胶原,同时凭借与血小板膜糖蛋白GPⅠb和GP Ⅱb/Ⅲa的高亲和力介导血小板在血管损伤部位黏附聚集形成血栓。 

  ADAMTS13基因位于染色体9q34位点,编码由1427个氨基酸残基组成的ADAMTS13。ADAMTS13主要由内皮细胞和肝星状细胞合成,是调节UL-vWF大小的关键酶,其功能取决于其空间结构域,包括1个信号肽(signal peptide),1个前导肽(pro-peptide),1个金属蛋白酶结构域(metalloprotease, MP),1个去整合素结构域(disintegrin, Dis),1个血小板凝血酶敏感蛋白结构域(thrombospondin type 1 repeat, TSP-1),1个富含半胱氨酸区(CysR),1个间隔区(spacer),7个TSP重复序列(TSP2-8)和2个补体结合区(CUB)[9]。在血流剪切力作用下,ADAMTS13通过与UL-vWF暴露出的A2区裂解位点结合将UL-vWF裂解为不具有黏附活性的小片段,达到抗血栓作用。ADAMTS13缺乏导致UL-vWF不能有效被裂解,UL-vWF持续聚集结合血小板形成富含血小板血栓,导致微血管内血栓、微血管性溶血,进而引起相应器官缺血、缺氧及功能障碍[10-12]。 

  1.2 hTTP发病与ADAMTS13基因异常的相关性

  ADAMTS13基因异常导致的ADAMTS13裂解功能的持续严重缺乏是hTTP的根本病因。在ADAMTS13基因上有超200个可致病的基因突变位点[13],最常见为错义突变(59%),其次为无义突变、缺失突变、剪切位点突变和插入,作为常染色体隐性遗传性疾病,只有纯合子与复合杂合子可致病。hTTP患者根据不同地域和种族可能存在不同的高频基因突变位点,p.R1060W突变和插入c.4143_4144dupA突变在欧洲血统hTTP患者中高发[10, 14-15],法国和英国hTTP患者中有75%~80%存在p.R1060W突变,这种位于外显子24的单核苷酸变异[16-17]。亚洲人群中,日本研究显示位于外显子7的p.Arg268Pro的错义突变和位于外显子12的p.Gln449Ter缺失突变都与新生儿期hTTP发病有关[18]。中国hTTP患者相关研究发现,位于外显子13的c.1564T>C移码突变和 c.1510G>T错义突变与发病有关[19]。 

  ADAMTS13基因异常不仅可导致ADAMTS13合成不足,也影响ADAMTS13活性[4]。Lotta等[5]研究了29 例先天性 TTP 患者的 ADAMTS13 残留活性,并分析了ADAMTS13基因型、残留血浆活性和疾病临床表型的关系。在90%患者中测量到ADAMTS13 活性高于 0.5%,较低的活性水平与第一次 TTP 发作需要血浆输注的年龄、更频繁的复发有关。此外。影响蛋白质高度保守的N端结构域的突变与较低的残留 ADAMTS13活性和等位基因剂量依赖性方式的更严重的表型相关。Lotta等[20]对约 89 例已发表的先天性 TTP 病例的回顾分析表明,携带相同ADAMTS13基因突变的患者在相似年龄疾病首次发作。Alwan等[13]对近15年确诊的73例hTTP患者进行分析显示,36%为纯合突变,64%为复合杂合突变。该研究发现基因突变因发病年龄而异,间隔前突变更可能与儿童期发病相关(P=0.0011)。当考虑26例纯合突变患者时,间隔前突变的中位诊断年龄为24个月,而间隔后突变的中位诊断年龄为294个月(P<0.0001)。最常见的突变是外显子24 R1060W错义突变(rs142572218)占43.8%,12例孕期发病患者中9例为该位点突变,与晚发疾病有关。突变位点与发病年龄之间有明显的相关性。日本一项研究发现在43例患者中有3例男性患者在超过45岁时被诊断,为“晚发表型”[21]。其中有两例分别在55岁和63岁时出现突然明显的TTP。这两例男性有两种不同的纯合ADAMTS13基因突变,分别为p.R193W和p.C1024R。这两种突变都不是在美国或其他西方国家发现的。体外表达研究表明,与野生型蛋白相比,这两种蛋白持续分泌到培养基中,但分泌程度较低,活性也较低。研究者认为USS的“晚发表型”具有种族特异性。

  二、发作诱因

  儿童hTTP发病诱因主要有感染、外伤、某些药物(去氨加压素)及疫苗接种等,可导致内皮细胞激活介导vWF分泌增加[22-23],其中感染位居第一位。Tarasco等[7]在一项大型的队列研究中发现,儿童急性发作更为频繁,其中大多数发生在轻度中度的感染背景下。国内学者对5例hTTP患者的回顾性分析发现,近80%以上的患者发作前存在感染证据,50%合并有发热[19]。hTTP急性期发作也可无明确诱发因素[11]。最近,Dykes等[23]报道了一例50岁白人女性,规律4~6周输注血浆预防治疗,病情稳定,在接种新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19) mRNA疫苗后,hTTP症状加重。

  三、临床表现

  hTTP的表型在其临床严重程度方面是可变的。一些患者在新生儿期就发病,而另一些则在成人期发病。hTTP容易被误诊而延迟诊断,部分出生时发病伴有严重黄疸的患儿,常被误诊为“新生儿同种免疫性血小板减少症”及“胎儿或新生儿溶血性疾病”。进入儿童期更容易被误诊为“原发免疫性血小板减少症”。在一项日本的研究中,16%患儿在儿童期因反复发作的血小板减少而被误诊为“原发免疫性血小板减少症”。42%的患儿在15岁以后才被确诊[21]。Alwan等[13]的数据显示确诊前中位病程可长达47个月(范围2~516个月)。

  3.1 急性发作期

  可见经典“五联征”,具体包括:①出血:以皮肤、黏膜为主,严重者可有内脏或颅内出血;②MAHA:多为轻、中度贫血,可伴黄疸;③神经精神症状:表现为意识紊乱、头痛、失语、惊厥、视力障碍、谵妄、偏瘫以及局灶性感觉或运动障碍等,缺乏典型表现,以发作性、多变性为特点;④肾脏损害:可出现蛋白尿、血尿、管型尿,血尿素氮及肌酐轻度升高;⑤发热:体温>37.5 ℃[1]。临床上完全符合典型“五联征”的仅占不到 10%[24]。新生儿hTTP急性发作期临床表现多见血小板减少、高胆红素血症和贫血[7,25],此时患儿血浆内可检出UL-vWF、血浆总vWF浓度升高[26]。既往研究显示hTTP发病越早,病情越重。Borogovac等[6]统计了2001—2020年间确诊的226例hTTP患者,其中216例有症状,204例报告了最早的发病情况,83例在出生时即出现严重的黄疸,9例生后不久死亡,在74例幸存婴儿中,只有3例在新生儿期怀疑hTTP并且得到有效治疗,随后确诊;另外71例患者在确诊hTTP时的中位年龄为5岁(1个月至21岁)。Hager等[27]描述了1例患有高胆红素血症、贫血和严重血小板减少症的新生儿,出生后34 h死亡,死后确诊为hTTP。Wang等[28]也报道一例新生儿,出生1 h后因“呼吸困难1小时”入院,入院时血液常规检查显示严重血小板减少,很快出现全身出血症状,最终死亡。该例新生儿有两个姐姐,均在出生24 h内死于特发性血小板减少症和出血,基因检测表明存在ADAMTS13基因复合杂合突变。因此,笔者认为hTTP新生儿期急性发作可能是致命的。首先,肺血管阻力在肺功能开始时突然减少,而全身血管阻力在胎盘循环停止时突然增加,导致动脉导管有双向湍流流动,可能有助于溶血发生。其次,出生时红细胞压积很高(约61%),在出生后的最初几个小时内继续上升,会增加血液黏度,增加血栓形成的风险。最后,在健康新生儿中,高的vWF多聚体浓度与hTTP患者中所见的浓度相似,血浆中vWF的总浓度增加[10]。这些都可能是新生儿期起病患儿疾病更凶险的原因。此外,在患儿中动脉血栓事件也有报道[29]。研究显示,hTTP患儿发病年龄越早,ADAMTS13活性越低,急性发作的频率越高,病情越重,脑血管、肾脏远期并发症越易发生[7]。

  3.2 急性发作后缓解期

  hTTP患儿急性发作期缓解后常会持续较长时间的病情波动,可仅表现为器官特异性体征和症状,例如苍白、疲劳、嗜睡、头痛、意识模糊、发音困难、构音不良,局灶性或全身性运动症状,包括癫痫性发作、惊厥发作和腹痛,以上体征和症状可能预示患儿远期并发症的发生及对预防性替代治疗的需求[13, 30]。

  3.3 远期并发症

  基于目前有限的hTTP长期随访数据[3,6,31],远期并发症主要包括:①肾损害:终末期肾病及肾移植病例可见。在日本开展的队列研究中,43例患者中有3例(7%)最初表现为急性肾损伤,4例(9%)出现慢性肾脏疾病,包括1例2岁时发生急性肾损伤的患者[21]。在国际hTTP登记的120例患者中,12例(10%)接受了透析,3例(2%)接受了肾脏移植[29]。在来自英国的73例患者中,有3例(4%)发生终末期肾病,1例接受了肾脏移植[13];②中枢神经系统及精神并发症:出现脑梗死、意识障碍、情绪障碍;③其他:发生心脏、肝脏、脾脏等动脉血栓事件。研究显示,远期并发症的发生及严重程度与hTTP诊断治疗延迟密切相关[13]。

  四、实验室检查

  存在MAHA依据,血常规及血涂片可以发现不同程度贫血,外周血涂片可见破碎红细胞(>1%),网织红细胞比例增高;血小板计数显著降低,可与免疫性血小板减少症相鉴别。血生化检查提示间接胆红素升高,血清乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase,LDH)明显升高;伴不同程度脏器(肾脏、心脏)损伤时,血尿素氮及肌酐不同程度升高,肌钙蛋白T水平升高。凝血检查示凝血功能和D二聚体正常。溶血相关检查显示红细胞直接抗人球蛋白试验 (Coomb's试验)阴性、血浆游离血红蛋白增加、血清结合珠蛋白下降,可以排除Evans综合征。

  血浆ADAMTS13活性是hTTP诊断中最敏感、最特异的指标。目前多采用荧光底物测定法、残余胶原结合试验或酶联免疫吸附方法测定。临床操作中,测定血样应尽可能在血浆输注前留取,同时注意高胆红素血症、高脂血症等对实验结果的干扰。儿童hTTP ADAMTS13活性严重缺乏(<10%)甚至绝对缺乏(<1%),可与溶血尿毒综合征和其他原因导致的血栓性微血管病(药物、移植、恶性高血压)进行鉴别。ADAMTS13中和性IgG抗体是指患儿体内可以测到的特异性抑制ADAMTS13活性的中和性自身抗体IgG,抑制物阴性支持hTTP,阳性则提示iTTP。应注意,在曾接受过血浆等含有ADAMTS13成分替代治疗的hTTP患儿体内可检出同种性抗体,需要结合基因结果和治疗史与iTTP鉴别。基因检测发现存在ADAMTS13等位基因突变的病理性纯合子或复合杂合子可确诊,对hTTP患儿确定诊断和遗传咨询有重要意义。

  五、治疗

  hTTP的患病率尚不确定,预估发病率为每百万人0.5~2例[10],如未及时诊治则有可能致残及致死,及时诊治则患者可获得长期生存。此外,对于早发的、新生儿期起病的儿童hTTP,未及时诊治则病死率高。因此提倡尽早诊断、尽早治疗。急性发作时表现为发作性血小板计数<100×109/L,常伴随LDH水平再次升高,可不伴有器官缺血损伤临床证据。治疗以补充缺乏的ADAMTS13为主,按照治疗方式分为按需和预防治疗[32]。

  儿童hTTP首次急性发作期可无需等待ADAMTS13活性检测结果尽快开始治疗。hTTP患儿在首次发作后常会持续较长时间的病情波动,新生儿期发病的hTTP患儿病情更严重、器官远期损伤可能性更大,需尽早开展规律预防治疗,以获得良好的疾病缓解状态并预防hTTP复发[13,33-34]。hTTP作为遗传性疾病,需要终身治疗。此外,对于患儿的父母,在计划要下一胎时进行产前筛查。

  5.1 按需治疗

  按需治疗的适应证为hTTP急性发作期患儿,主要采用新鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma,FFP)输注以达到临床缓解状态。急性期采用FFP治疗的起始剂量为10~15 mL/(kg·d),直至血小板恢复正常,临床症状缓解,后续FFP频率的增加或减少应依据患儿情况进行调整。此外,TTP患者微循环中存在富含血小板的血栓,输注血小板可能会进一步增加血栓形成的风险,因此不推荐进行血小板输注。Otrock等[35]回顾性研究发现55例TTP患者在接受血小板输注治疗后,有3例死亡,但其致死原因并不是血栓事件,因此认为TTP患者输注血小板并不会增加血栓形成的风险。Swisher等[36]基于队列研究发现,应该尽量减少血小板输注,但对于存在进行性严重出血和需要进行侵入性操作的患者可考虑输注血小板。

  5.2 预防治疗

  儿童期发病的hTTP患儿经急性期治疗可达到临床缓解,但仍有病情波动及远期器官缺血损伤的可能性,需考虑进行预防治疗。而如果早在新生儿期或婴儿期发病,和/或已伴器官缺血损伤,则必须立即考虑开始预防治疗[1]。

  对于非疾病发作期hTTP患儿,建议根据患儿血小板计数变化情况评估预防治疗效果,以及调整输注间隔和剂量。ADAMTS13活性的半衰期为2.5~3.5 d,常用FFP每次10~15 mg/kg输注后,ADAMTS13将在5~10 d内回到其基线活性[10],输注间隔根据半衰期确定,每1~3周1次,反复输注需注意输血相关疾病传播风险。国际hTTP注册研究显示,在接受血浆预防治疗时,43例患者经历了131次急性发作,其中91次(69%)发生在接受定期预防的患者中,预防治疗组与按需治疗组急性发作分别为0.36次/年和0.41次/年,P=0.31,尚无明显优势,提示目前预防性血浆输注方案不足以预防急性发作[7]。Borogovac等[6]研究显示,接受预防治疗的患者较按需治疗患者发作率下降,分别为28%和47%。

  5.3 重组ADAMTS13制剂替代治疗

  目前唯一的重组ADAMTS13(rADAMTS13)制剂是一种由中国仓鼠卵巢基因工程细胞系合成的完全糖基化的重组人ADAMTS13蛋白(TAK755,BAX930)。前瞻性Ⅰ期研究结果显示,TAK-755应用于血浆ADAMTS13活性<6%的儿童hTTP安全有效[37]。目前以评估TAK-755在预防和按需治疗血浆ADAMTS13活性严重缺乏的TTP患者中的安全性和有效性的Ⅲ期临床试验(NCT03393975)正在进行。另一项应用TAK-755对hTTP患者进行按需与预防治疗的Ⅲ期临床试验(NCT04683003)也在进行中。以上两项Ⅲ期临床试验中,预防治疗组患者rADAMTS13用药方案均为40 IU/kg,每周一次或隔周一次。rADAMTS13制剂的应用可以避免血浆治疗的许多不良反应,包括过敏反应、容量超负荷、病原体的传播及静脉导管相关并发症等,还可以减少患儿往返医院的频率,提高生活质量[38]。近期研究显示,有部分hTTP患者应用常规剂量FFP进行预防性替代治疗,但未能有效预防器官远期损伤,可应用rADAMTS13制剂直接提高ADAMTS13水平[39]。

  5.4 基因治疗

  基因治疗可能成为另一个hTTP治疗新选择。腺相关病毒(adenoassociated virus, AAV)8型介导的ADAMTS13变异体(AAV8)在动物实验中,可使TTP模型小鼠血浆ADAMTS13活性维持于治疗水平,从而改善症状[40]。“睡美人”转座子系统(Sleeping Beauty transposon system)中的 SB100X转座酶在动物实验中也显示了基因治疗对hTTP的治疗作用[41]。 

  儿童hTTP虽然发病率低,但发病早、病情重、误诊漏诊率高,常与免疫性血小板减少症混淆而延误治疗,造成严重脏器损伤。其治疗与成人hTTP治疗需求存在差异,及早正确诊断有助于避免不良预后。同时不断去开发rADAMTS13等新的治疗药物,以及探索基因治疗等新的治疗手段,并不断优化和完善,减少其潜在的不良反应,将对治疗hTTP意义重大。

 

参考文献:

[1]中华医学会血液学分会血栓与止血学组.血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国指南(2022年版)[J]. 中华血液学杂志, 2022, 43:7-12.

[2]Sukumar S, Lammle B, Cataland SR. Thrombotic thrombocytopenic purpura: pathophysiology, diagnosis, and management[J]. J Clin Med, 2021, 10:536-560.

[3]Joly BS, Coppo P, Veyradier A. Pediatric thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. Eur J Haematol, 2018, 101:425-434.

[4]Joly BS, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. Blood, 2017, 129:2836-2846.

[5]Lotta LA, Wu HM, Mackie IJ, et al. Residual plasmatic activity of ADAMTS13 is correlated with phenotype severity in congenital thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. Blood, 2012, 120:440-448.

[6]Borogovac A, Reese JA, Gupta S, et al. Morbidities and mortality in patients with hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. Blood Adv, 2022, 6:750-759.

[7]Tarasco E, Bütikofer L, Friedman KD, et al. Annual incidence and severity of acute episodes in hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. Blood, 2021, 137:3563-3575.

[8]Li Z, Lin J, Sulchek T, et al. Domainspecific mechanical modulation of VWF-ADAMTS13 interaction[J].Mol Biol Cell, 2019,30: 1920-1929.

[9]Zheng XL.A team player: the disintegrin domain of ADAMTS13[J]. Blood, 2009,113:5373-5374.

[10]Kremer Hovinga JA, George JN.  Hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. N Engl J Med, 2019,381: 1653-1662.

[11]Saha M, McDaniel JK, Zheng XL. Thrombotic thrombocytopenic purpura: pathogenesis, diagnosis and potential novel therapeutics[J]. J Thromb Haemost, 2017,15: 1889-1900.

[12]Scully M. Hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. Haematologica, 2019,104: 1916-1918.

[13]Alwan F, Vendramin C, Liesner R, et al.Characterization and treatment of congenital thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. Blood, 2019,133: 1644-1651.

[14]Kremer Hovinga JA, Heeb SR, Skowronska M, et al. Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome[J]. J Thromb Haemost, 2018,16:618-629.

[15]von Krogh AS, QuistPaulsen P, Waage A, et al. High prevalence of hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura in central Norway: from clinical observation to evidence[J]. J Thromb Haemost, 2016,14: 73-82.

[16]Scully M, Thomas M, Underwood M, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura and pregnancy: presentation, management, and subsequent pregnancy outcomes[J]. Blood, 2014,124:211-219.

[17]MoattiCohen M, Garrec C, Wolf M,  et al. Unexpected frequency of Upshaw-Schulman syndrome in pregnancy-onset thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. Blood, 2012,119:5888-5897.

[18]Kokame K, Matsumoto M, Soejima K, et al. Mutations and common polymorphisms in ADAMTS13 gene responsible for von Willebrand factorc-leaving protease activity[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2002,99: 11902-11907.

[19]傅玲玲, 马洁, 马静瑶,等. 儿童先天性血栓性血小板减少性紫癜五例分析[J]. 中华儿科杂志, 2019,57: 50-54.

[20]Lotta LA, Garagiola I, Palla R, et al. ADAMTS13 mutations and polymorphisms in congenital thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Hum Mutat,2010,31:11-19.

[21]Fujimura Y, Matsumoto M, Isonishi A, et al. Natural history of UpshawSchulman syndrome based on ADAMTS13 gene analysis in Japan[J]. J Thromb Haemost, 2011, 9:283-301.

[22]Veyradier A, Meyer D, Loirat C. Desmopressin, an unexpected link between nocturnal enuresis and inherited thrombotic thrombocytopenic purpura (UpshawSchulman syndrome)[J]. J Thromb Haemost, 2006, 4:700-701.

[23]Dykes KC, Kessler CM. First report of COVID-19 vaccine induced flare of compensated congenital thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. Blood Coagul Fibrinolysis, 2022, 33:71-73.

[24]Krogh AS, Waage A, QuistPaulsen P.  Congenital thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. Tidsskr Nor Laegeforen,2016, 136:1452-1457.

[25]Jain A, Mohamed A, Kavanagh B, et al. Cardiopulmonary adaptation during first day of life in human neonates[J]. J Pediatr, 2018, 200:50-57,e2.

[26]Katneni UK, Ibla JC, Hunt R, et al. von Willebrand factor/ADAMTS-13 interactions at birth: implications for thrombosis in the neonatal period[J]. J Thromb Haemost, 2019, 17:429-440.

[27]Hager HB, Andersen MT. A neonate presenting with jaundice, anemia, and thrombocytopenia[J]. Blood, 2018,131:1627-1628.

[28] Wang J, Zhao L. Clinical features and gene mutation analysis of congenital thrombotic thrombocytopenic purpura in neonates[J]. Front Pediatr,2020, 8:546-248.

[29]van Dorland HA, Taleghani MM, Sakai K, et al. The international hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura registry: key findings at enrollment until 2017[J]. Haematologica, 2019, 104:2107-2115.

[30]Oladapo AO, Ito D, Hibbard C, et al. Patient experience with congenital (hereditary) thrombotic thrombocytopenic purpura: a conceptual framework of symptoms and impacts[J]. Patient, 2019, 12:503-512.

[31]Page EE, Kremer Hovinga JA, Terrell DR, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura: diagnostic criteria, clinical features, and long-term outcomes from 1995 through 2015[J]. Blood Adv, 2017, 1:590-600.

[32]Scully M, Cataland S, Coppo P, et al. Consensus on the standardization of terminology in thrombotic thrombocytopenic purpura and related thrombotic microangiopathies[J]. J Thromb Haemost, 2017, 15:312-322.

[33]Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR, et al. ISTH guidelines for treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. J Thromb Haemost, 2020, 18:2496-2502.

[34]Kovarova P, Hrdlickova R, Blahutova S, et al. ADAMTS13 kinetics after therapeutic plasma exchange and plasma infusion in patients with UpshawSchulman syndrome[J]. J Clin Apher, 2019, 34:13-20.

[35]Otrock ZK, Liu C, Grossman BJ. Platelet transfusion in thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. Vox Sang, 2015, 109:168-172.

[36]Swisher KK, Terrell DR, Vesely SK, et al. Clinical outcomes after platelet transfusions in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. Transfusion,2009, 49:873-887.

[37]Scully M, Knbl P, Kentouche K, et al. Recombinant ADAMTS-13: first-in-human pharmacokinetics and safety in congenital thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. Blood, 2017, 130:2055-2063.

[38]Sarode R. Recombinant ADAMTS-13: goodbye, allergic reactions![J]. Blood, 2017, 130:2045-2046.

[39]Sakai K, Fujimura Y, Miyata T, et al. Current prophylactic plasma infusion protocols do not adequately prevent long-term cumulative organ damage in the Japanese congenital thrombotic thrombocytopenic purpura cohort[J]. Br J Haematol, 2021, 194:444-452.

[40]Jin SY, Xiao J, Bao J, et al. AAV-mediated expression of an ADAMTS13 variant prevents shigatoxin-induced thrombotic thrombocytopenic purpura[J]. Blood, 2013, 121:3825-3829, S13.

[41]Verhenne S,Vandeputte N,Pareyn I,et al.Long-term prevention of congenital thrombotic thrombocytopenic purpura in ADAMTS13 knockout mice by sleeping beauty transposon-mediated gene therapy[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2017,37:836-844.

 

作者:国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院血液二科 傅玲玲、吴润晖

通信作者:吴润晖

文章来源:罕见病研究,2022,1(4):400-406.

文章来源于罕见病研究编辑部